PARAMEDIC2 – Supra ja oder nein?

Je nachdem wie lange der Leser schon in der Notfallmedizin unterwegs ist, wird er verschiedene Lehraussagen zu Adrenalin kennen. Ein Milligramm i.v., drei Milligramm in den endotrachealen Tubus, und auch der empfohlene Zeitpunkt der Gabe hat sich verändert. Medikamente wie Atropin sind aus dem ALS-Algorithmus komplett verschwunden. Wer mal die 2000er Guidelines des ERC liest, wird staunen oder schmunzeln.
Die vielen Veränderungen in den Empfehlungen, die seit 2000 alle fünf Jahre veröffentlicht werden, sind leicht zu erklären. Aus den gesammelten Daten der ganzen Welt entsteht ein sich veränderndes Bild, die Evidenz, die zur Verfügung steht, wächst. Gleichzeitig entwickeln sich die Technik, das Material und die Rettungsdienstsysteme weiter. Der hohe Stellenwert etwa der Telefon-CPR (T-CPR) wurde festgestellt und wird in den aktuellen Leitlinien betont. Seit Jahren wird Adrenalin verabreicht bei der Reanimation. Hauptsächlich weil es logisch erscheint, wenn man sich überlegt, was das Hormon Adrenalin im Körper bewirkt, und welche Probleme häufig bei der Reanimation bestehen. Aber wie ist die Evidenz?
Vor der jüngsten Veröffentlichung der PARAMEDIC2 Studie aus dem U.K. war die Evidenz sehr schwach. Wir wussten, dass hoch dosiertes (>3mg) Adrenalin schlechter ist als niedrig dosiertes (1mg). Und wir wussten, dass frühzeitig appliziertes Adrenalin bei nicht-schockbaren Rhythmen eher zu einem ROSC führen kann (ohne einen Vorteil für Krankenhausentlassungen beweisen zu können). Eine gute Übersicht der bisherigen Evidenz bietet die Webseite der PARAMEDIC2 Studie. Die wissenschaftliche Welt war sich recht sicher, dass Adrenalin einen Benefit bringt. Nur bewiesen war es nicht. Der Goldstandard in der Evidenzbasierten Medizin wäre ein Randomised Controlled Trial (RCT). Also eine randomisierte, kontrollierte Studie. Ganz simpel: manche Patienten erhalten Adrenalin, manche ein Placebo, und dann schaut man, wer eher überlebt. Man sorgte sich aber, dass es unethisch sei, das lebensrettende Medikament Adrenalin manchen Patienten vorzuhalten, und so gab es lange lange Zeit wenig, was man sicher zu der Wirksamkeit von Adrenalin bei der Reanimation sagen konnte.
Die PARAMEDIC2 Studie aus England wird nun seit der Veröffentlichung im NEJM heiß diskutiert. Eine Zeitung in England titelte etwa: „Reanimationsmedikament hat unnötigerweise Tausenden Hirnschäden zugeführt“. Das Ärzteblatt titelt „Notfallmedizin: Studie zweifelt an Effektivität von lebensrettenden Adrenalininjektionen“. In Sozialen Netzwerken empören sich Ärzte, Pflege- und Rettungsfachpersonal über das unethische Vorgehen. In diesem Post möchte ich versuchen drei Fragen zu beantworten: Was war das genau für eine Studie? War sie unethisch? Was bedeuten die Resultate? Dabei sind die letzten zwei Fragen sicherlich heiß zu diskutieren, und nicht abschließend beantwortet.
Was war das für eine Studie?
Verschiedene Rettungsdienstbereiche (Multicenter) in England wurden mit einem „Reanimations Kit“ ausgestattet. Wenn ein RTW mit Paramedic oder ALS Response Unit (ein Paramedic in einem PKW) zu einem Out-of-Hospital-Cardiac-Arrest (OHCA) gekommen ist, wurden nur die Medikamente aus dem „Rea – Kit“ verwendet. Mal war in dem Kit Adrenalin, mal war in dem Kit ein Placebo, die Zuteilung der Kits erfolgte zufällig, ungesteuert (randomisiert). Weder der Patient, noch der Therapeut wussten ob es sich um Adrenalin oder das Placebo handelt (doppelt verblindet). So entsteht ein Arm, wo die Intervention getestet wird, und ein Arm, wo die Standardtherapie (Kontrolle) durchgeführt wird. Etwas irritierend ist, dass der Placebo-Arm der Interventions-Arm ist. Für Patienten unter 16 Jahre, Schwangere, Patienten, die sich bewusst gegen eine Teilnahme in der Studie entschieden hatten, akute Anaphylaxie- oder Asthmafälle, wurde Adrenalin in üblicher Dosis mitgeführt und genutzt. In einem Rettungsdienstbereich wurden auch traumatische Herzkreislaufstillstände ausgeschlossen. Die Studie war also eine Multicenter, doppelt verblindete, randomisierte, und kontrollierte Studie: Der Goldstandard in der evidenzbasierten Medizin. Die Studie umfasste 8014 Teilnehmer, eine beachtliche Anzahl. Übrigens hatten unter anderem ILCOR und der United Kingdom Resusitation Council genau so eine Studie gefordert, um endlich mehr Klarheit zu schaffen.
War sie unethisch?
Nun, Fragen der Ethik obliegen natürlich immer dem jeweiligen Betrachter. So findet der Autor, dass Menschen im Mittelmeer ertrinken zu lassen, unethisch ist, aber nicht alle teilen diese Meinung. Ein paar ethische Grenzen und Konstrukte hat die Zivilisation über die Jahre festgelegt, etwa die Europäischen Menschenrechte, die Genfer Konventionen und ihre Zusatzprotokolle, die Deklaration von Helsinki, oder das nationale Recht.
Das South Central Oxford C Research Ethics Committee hat die Studie genehmigt. Im öffentlich zugänglichen Antrag werden die Schwierigkeiten direkt angesprochen: Patienten werden mit eingeschlossen, die vorher nicht gefragt werden können, und ein potentiell wichtiges Medikament wird „willkürlich“ vorenthalten. Auch die Schwierigkeit im Nachhinein von Patienten oder Angehörigen Einwilligungen zu bekommen wird beschrieben.
Es wird darauf eingegangen, dass die Wirksamkeit von Adrenalin schon lange in Frage steht, und eine wissenschaftlich rigorose Überprüfung nur möglich ist, wenn es eine Doppelblindstudie ist. Es wird beschrieben, das möglicherweise Adrenalin auch unbekannte negative Effekte hat, die erkannt werden sollten. Patienten werden rekrutiert, ehe sie zustimmen können. Der Umstand ist sicher unglücklich, jedoch unvermeidbar, wenn Patienten mit präklinischem Herz-Kreislauf-Stillstand rekrutiert werden sollen. Genau das wird auch im Antrag beschrieben. Patienten oder deren Angehörige werden nach der Rekrutierung über die Studie aufgeklärt und deren schriftliches Einverständnis (oder deren Ablehnung) eingeholt.
Vor Beginn der Studie wurden die Haushalte in den relevanten Gebieten schriftlich über die Studie informiert, die Studie fand Beachtung in den lokalen Medien, und Hausärzte und Krankenhäuser wurden u.a. mit Flyern ausgestattet. Zu jedem Zeitpunkt war es möglich im Vorhinein, vor einem Kreislaufstillstand, als möglicher Kandidat die Studienteilnahme zu verweigern.
Kritiker sagen, es wurde ohne Einwilligung das Leben der Patienten riskiert, da möglicherweise Adrenalin vorenthalten wurde. Mindestens aber wurde etwas an Patienten getestet, wozu im Vorhinein keine Einwilligung vorlag.
Befürworter der Studie betonen, dass der Benefit von Adrenalin niemals bewiesen wurde, uns somit völlig unklar war, ob Adrenalin überhaupt von Vor- oder gar Nachteil ist. Aufgrund der Natur des außerklinischen Kreislaufstillstand (plötzliches, unvorhergesehenes Auftreten, sofortige Bewusstlosigkeit des Patienten) ist es schlicht unmöglich, vorab eine Einverständniserklärung zu erlangen für Interventionen oder Studien. Sammelt man dann für alle Ewigkeiten einfach keine Daten über diese Patientengruppe?
Alle die wir in der Notfallmedizin tätig sind, ergreifen bei Bewusstlosen Maßnahmen, wo wir den Willen des Patienten nicht kennen, und nicht erfragen können. Wir mutmaßen, dass der Patient den Maßnahmen zustimmt, die die Wissenschaft aktuell für sinnvoll hält, um sein Leben zu retten.
Was nun, wenn die Wissenschaft klar sagt, sie ist sich unsicher bezüglich einer Maßnahme? Wenn mehr Informationen benötigt werden, um sich klarer positionieren zu können? Genau das war die Situation. Wenn wir als Notfallmediziner also präklinisch annehmen, der reanimationspflichtige Patient möchte bestmöglich behandelt werden, ist es dann etwa absurd zu denken, dass der Patient es auch begrüßt, wenn wir rauskriegen was ihm bestmöglich hilft? Der Autor und die Ethikkommission finden nicht.
Was bedeuten die Resultate?
Wenn die vorherige Frage schon schwierig zu beantworten ist, ist es diese erst recht. Der primäre Endpunkt war das 30 Tage Überleben. Eine statistisch signifikant größere Menge Patienten haben überlebt in der Adrenalin – Gruppe (3,2%) im Vergleich zu Placebo (2,4%). Die Überlebensrate erscheint für beide Gruppen sehr gering*. Im Jahr 2017 war in Deutschland das erfasste Überleben bis Entlassung immerhin bei 13,4% (diese Zahl ist mit etwas Skepsis zu genießen, bei weitem machen nicht alle Rettungsdienste und Krankenhäuser beim Reanimationsregister mit). Die Number Needed to Treat (NNT) für Adrenalin wäre gemäß der Studie 112, eine sehr hohe Zahl. Die NNT für Früh-Defibrillation liegt bei 5. So weit so gut.
Sekundäre Endpunkte waren Überleben bis Krankenhausaufnahme, Krankenhausliegedauer und Liegedauer auf der ITS, Überleben bei Krankenhausentlassung, und nach drei Monaten, sowie neurologisches Outcome bei Entlassung und nach drei Monaten. Beide Gruppen hatten eine ähnliche Menge an Überlebenden mit gutem Outcome, Adrenalin (87 Patienten, 2,2%) und Placebo (74 Patienten, 1,9%). Das klingt nicht so schlecht, aber was ist mit den ganzen Überlebenden aus der Adrenalin – Gruppe? Nun, viele hatten leider kein gutes neurologisches Outcome.
Was war ein gutes neurologisches Outcome? Die Studie nutzt zur Klassifizierung die modifizierte Rankin Skala, und definiert dabei einen mRS Score von 0 bis 3 als gutes Outcome. Sicher könnte man diskutieren, ob nicht eher ein Score von 0 bis 2 ein gutes Outcome bedeutet für viele Menschen. Auch ist die Klassifizierung in der mRS umstritten, einiges dort ist subjektiv.
Was heißt das alles? Nun, mehr Patienten haben 30 Tage überlebt, wenn sie Adrenalin bekommen haben in der Reanimation. Prozentual hatten aber mehr Patienten ein wünschenswertes neurologisches Outcome in der Placebo Gruppe.
Nun ist es eine Frage, wie wir das für uns bewerten. Möchten wir erstmal mehr ROSC erzielen, um der Klinik Gelegenheit zu geben, diese Menschen zu retten und zu rehabilitieren? Klingt wie ein guter Plan, nur sind kaum Interventionen auf der ITS nachweislich hilfreich fürs neurologische Outcome nach ROSC. Und wollen wir dafür in Kauf nehmen, Patienten mit schlechtem neurologisches Outcome zu „produzieren“? Würden die Patienten das selbst wollen?
Justin Morgenstern von first10em.com rechnet uns auf Basis der Studie vor:
Pro 1000 Fälle wird die Adrenalin Gabe 246 zusätzliche ROSCs bedeuten, 158 extra Krankenhaus Aufnahmen, und 8 zusätzliche Überlebende nach 30 Tagen. Von den 8 hätten 5 ein schlechtes neurologisches Outcome, und 3 ein Gutes.
Ist das zielführend? Er fragt berechtigterweise, ob die 3 Überlebenden mit gutem Outcome die 5 mit schlechtem Outcome rechtfertigen. Und was ist mit den 158 ITS Aufnahmen, die 30 Tage nicht überleben werden?
Conclusio
Eine wichtige, lang erwartete Studie wurde endlich durchgeführt. Die Daten sind allerdings nur ein weiteres Puzzlestück. Spannend wird sein, wie die Fachgesellschaften diese Studie bewerten, und welche Empfehlungen sich daraus ergeben werden.
Die ganze Studie ist barrierefrei zugänglich, und der Autor empfiehlt dringend die Studie selbst zu lesen. Sie ist ein kleiner Meilenstein in der Reanimationsforschung, und sollte jedem Notfallmediziner inhaltlich bekannt sein. Die Kollegen von News Papers haben sich der Studie auch einmal angenommen, und beleuchten sie von einer anderen Seite. Der Aspekt, ob die Adrenalindosierung nicht reduziert oder am tatsächlichen arteriellen Druck angepasst werden sollte, findet im Blog der Kollegen Beachtung, und ist möglicherweise ein Blick in die Zukunft.
Eure Meinungen und Kommentare sind gerne gelesen!
*Addendum:
615 Patient hatten einen ROSC noch vor der ersten Adrenalingabe, und wurden somit aus der Studie ausgeschlossen. Ob diese also auch 30 Tage oder mehr überlebt haben ist unbekannt. Es kann festgehalten werden, dass Patienten mit einem frühen ROSC auch eine gute Chance auf ein gutes Outcome haben. Diese Zahl lässt natürlich die allgemeine Anzahl an ROSCs deutlich besser aussehen.