Anfang des Jahres (2019) verkündete das US-amerikanische Pharma-Unternehmen „American Reagant“ die Wiedereinführung von Droperidol auf den US-Markt. Somit steht ein von vielen älteren Kollegen geschätztes Medikament wieder zur Verfügung und gibt jüngeren Kollegen ein neues Werkzeug an die Hand. Da davon auszugehen ist, dass Droperidol wieder häufiger genutzt werden wird, soll dieser kurze Artikel Droperidol vorstellen bzw. die Kenntnisse darüber auffrischen.

Dieser Text ist eine freie Übersetzung des am 1.8.2019 erschienenen Textes von David Cisewski und Kollegen (hier im Original zu lesen: https://tinyurl.com/yxvfbza4).
Da der Text für ein US-amerikanisches Publikum geschrieben ist und die Anwendung von Droperidol im deutschen System bei den hier genannten Indikationen zumeist im „Off label use“ geschieht, wurden noch einige Kommentare hinzugefügt. Die Anwendung von Arzneimitteln außerhalb der in der Zulassung beschriebenen Indikation geschieht auch weiterhin auf die eigene Rechtsschutzversicherung/Approbation. Etwaige Kommentare/Anregungen sind gerne willkommen.
 

Droperidol in der Akutmedizin –
Es ist wieder da.

Autoren: David Cisewski, MD (@dhcisewski– Arzt Notfallmedizin, Icahn School of Medicine at Mount Sinai) // Edited by: Manpreet Singh, MD (@MPrizzleER), Alex Koyfman, MD (@EMHighAK), und Brit Long, MD (@long_brit)
Übersetzung: der micha

Einleitung

Was ist Droperidol?

Droperidol ist ein Dopamin-Antagonist (D2-Rezeptor-Antagonist) aus der Familie der Butyrphenon-Familie, einer Medikamentenklasse, welche für ihre antipsychotischen Effekte bekannt ist (z.B. Haloperidol, Benperidon). Nachdem es zunächst als Co-Anästhetikum für die Neuroleptanästhesie entwickelt wurde (Janssen Pharmaceuticals, 1961), erhielt es 1971 die Zulassung für die Anwendung bei Übelkeit, Erbrechen, Angstzustände und Sedierung.
Die Vorteile von Droperidol liegen in der hohen Potenz, schnellen Anflutung und, im Vergleich zu anderen Sedativa, kurzen Wirkdauer. Der Wirkeintritt ist biphasisch, erste Effekte sind 3 bis 10 Minuten nach intravenöser bzw. intramuskulärer Injektion zu erwarten; das Wirkmaximum wird nach etwa 30 Minuten erreicht (1). Hierbei ist eine i.m.-Gabe nahezu gleichwertig der i.v.-Gabe: „absorption is so rapid that one would expect the response following Droperidol IM administration to be almost equivalent to IV administration“(1).
 Anm. zu (1): a. Die Verteilungshalbwertzeit beträgt in beiden Gruppen etwa 10 Minuten, b. Die Studie hat einige Schwächen: mit 11 Teilnehmern ist die Anzahl an Studienteilnehmern nicht gerade stark, zudem erhielten nicht alle Teilnehmer die gleiche Intervention.
Die Wirkdauer beträgt etwa 2 bis 4 Stunden, wobei Benommenheit und Müdigkeit als (Neben-)Wirkung bis zu 12 Stunden anhalten können. Droperidol wird hepatisch eliminiert und die inaktiven Metabolite werden über Urin und Stuhl ausgeschieden.
Für die Nutzung in der Schwangerschaft hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA Droperidol als Kategorie C gelistet, d.h. „Tierstudien haben eine Wirkung am Ungeborenen beobachtet, es gibt keine ausreichenden Studien am Menschen, potentielle Vorteile können die Nachteilen überwiegen“.
In der deutschen Fachinformation ist Folgendes zu lesen:
„Eine begrenzte Anzahl an klinischen Daten zeigte keine Erhöhung des Risikos für Missbildungen. Droperidol hat bei Versuchen mit Ratten zu keinen Fehlbildungen geführt. Für Neugeborene, deren Mütter unter Langzeitbehandlung mit hohen Dosen von Neuroleptika standen, wurden vorübergehende neurologische Störungen extrapyramidaler Natur beschrieben. In der Praxis empfiehlt es sich, als Vorsichtsmaßnahme  Droperidol während der Schwangerschaft nicht anzuwenden. Sollte im fortgeschrittenen Stadium einer Schwangerschaft die Anwendung notwendig sein, wird die Kontrolle der neurologischen Funktionen des Neugeborenen empfohlen. Stillzeit: Es ist bekannt, dass Butyrophenon-Neuroleptika in die Muttermilch ausgeschieden werden; die Behandlung mit Droperidol sollte auf eine einzige Applikation beschränkt werden. Eine wiederholte Anwendung wird nicht empfohlen“
 

Indikationen

In den letzten Jahrzehnten haben sich eine Reihe an Anwendungsmöglichkeiten in der Akutmedizin ergeben:

Agitation

Jüngere Kollegen sind wohl am ehesten mit der Kombination Haloperidol-Midazolam (und gelegentlich Diphenhydramin) vertraut bei gesprächsresistenten, agitierten Patienten (bekannt als B-52, „five-and-two“)
Droperidol hingegen zeigt bei Patienten mit einer akuten Psychose einen schnelleren Wirkeintritt und eine höhere Wirksamkeit  im Vergleich zu Haloperidol (5mg Droperidol vs. 10mg Haloperidol) (3). Dasselbe gilt für den agitierten Patienten in der Notaufnahme. (4)
Die DORM-Studie (Droperidol OR Midazolam) zeigte, dass 10mg Droperidol i.m. ebenso effektiv ist in der Beendigung gewalttätigen Verhaltens wie 10mg Midazolam (20min vs. 24min.), die Patienten weniger zusätzliche Sedierung benötigen (33% vs. 62%) und weniger Atemdepressionen in intoxikierten agitierten Patienten auftraten (5).
Taylor et al. konnten nachweisen, dass mit der Kombination 5mg Midazolam und 5mg Droperidol nach 10 Minuten mehr Patienten adäquat sediert werden können als mit Droperidol oder Olanzapin alleine (75% vs. 50% vs. 50%) (6).
Chan et al. zeigten, dass mit 5mg Droperidol (oder Olanzapin) zusätzlich zu 2,5 – 5mg Midazolam eine signifikant schnellere Sedierung erreicht werden kann (21min vs. 14min vs. 68min) (7).

Chan, 2013 – Droperidol oder Olanzapin i.v. als Zusatz zu Midazolam reduziert die Zeit bis zur adäquaten Sedierung im Vergleich zu Midazolam alleine.
FAZIT: Für agitierte Patienten 5mg Droperidol + 2-5mg Midazolam i.m.
(mit 5mg Droperidol als Wiederholungsdosis)
Die AWMF-Leitlinie „Analgesie, Sedierung und Delirmanagement in der Intensivmedizin“ schlägt für das Delirmanagement vor: Benzos mit kurzer HWZ, additiv Alpha-2-Agonisten, bei psychotischer Symptomatik typische und atypische Neuroleptika.

Kopfschmerzen

Bei Migräne konnte durch eine wiederholte Gabe von 2,5mg Droperidol in 30-minütigem Abstand (bis maximal 7,5mg Droperidol) bei 88-100% der Patienten (87% der Teilnehmer waren weiblich) der Kopfschmerz auf „wenig“ bis „gar keiner“ reduziert werden (8).

Weaver et al. zeigten, dass 2,5mg Droperidol i.v. im Vergleich zu 10mg Prochlorperazin i.v. eine bessere Reduktion von Kopfschmerzen innerhalb von 30 Minuten erreichen kann (83% vs. 72%) (9).
Ähnliche Ergebnisse erzielten  Miner et al., 2,5 mg i.v. oder 5 mg i.m. Droperidol zeigten hier nach 30 bzw. 60 Minuten eine im Vergleich zu 10 mg Prochlorperazin i.v. oder i.m. deutlich bessere Schmerzreduktion (Reduktion um mehr als 50% auf der VAS, 30min: 61% vs. 44%, 60min: 90% vs. 68%). Es zeigte sich keine Unterschiede in der i.v.- und i.m.-Gruppe (10).
Prochlorperazin ist ein Dopamin-Rezeptor-Antagonist. In der Schweiz, Österreich und Deutschland gibt es kein zugelassenes Präparat mit diesem Wirkstoff. Die US-amerikanische Zulassung bezieht sich auf die Indikationen Übelkeit, Erbrechen, Schizophrenie und Angststörungen.
In einer Dosis-Findungsstudie von Silberstein et al. konnte mit 2,75 mg Droperidol i.m. bei 87% der Patienten die deutlichste Schmerzreduktion bei einer moderaten oder schweren Migräne-Attacke erreicht werden (11).
Bei fast 50% der Patienten konnte eine komplette Schmerzfreiheit mit einer Dosis von 2,75 mg i.m. erreicht werden. Niedrigere und höhere Dosierungen zeigten keine bessere Prophylaxewirkung, höhere Dosierungen hingegen mehr Nebenwirkungen (11).

Silberstein, 2003: 2,75 mg Droperidol (mittlerer Balken) war in der Studie die Dosierung mit dem höchsten Anteil an kompletter Schmerzfreiheit bei Migräne nach 2 Stunden (49%).
Balken 1: Placebo; Balken 2: 0,1 mg; Balken 4: 5,5 mg; Balken 5: 8,25 mg.
Fazit: Für Kopfschmerzen 2,5-2,75 mg Droperidol i.m. oder i.v. (als 2nd-line-Therapie nach MCP)
Die American Headache Society schlägt in ihren Leitlinien Triptane als Firstline-Therapie vor, Neuroleptika finden aber in der Rescue-Medikation explizit Erwähnung (37). Ein im Anbetracht der aktuellen Opioid-Problematik durchgeführtes Review kommt zu dem Schluss, dass MCP sogar das Potential einer Firstline-Therapie bei der Therapie der akuten Migräne hätte (38).
In den deutschen Leitlinien finden zentral wirksame Neuroleptika bei der Behandlung von Kopfschmerzen (adult und juvenil) keine Erwähnung. Die Mittel der Wahl bei der adulten akuten Migräneattacke sind laut LL ASS, NSAR und Serotonin-Agonisten („Triptane“), bei Übelkeit zudem MCP oder Domperidon. Für die Therapie idiopathischer Kopfschmerzen im Kindes- und Jugendalter werden Ibuprofen, Paracetamol und bedingt Sumatriptan genannt, für ASS und Novamin existieren keine Studien (off-label). Für Kinder unter 12 Jahre wird ASS nicht empfohlen, auch wenn bisher in der Behandlung der Migräne mit ASS keine Fälle von Reye-Syndrom beobachtet wurden (39). Für Übelkeit und Erbrechen stehen Dimenhydrinat, Domperidon, MCP und Setrone zur Verfügung (Ondansetron sogar als Schmelztablette).
Übelkeit
Forschungen von Braude et al. haben gezeigt, dass 1,25 mg Droperidol zu einer stärkeren Reduktion der Übelkeit führen als MCP oder Prochlorperazin (71% vs. 25% vs. 35%), dies allerdings mit einer höheren Rate an extrapyramidalen Nebenwirkungen (Akathisie) (12).
Fortney et al. verglichen 2 Stunden nach einer Operation das Auftreten von Erbrechen bei PONV und zeigten, dass 1,25 mg Droperidol besser wirkt als Ondansetron 4mg (69% vs. 62%) (13).
Fazit: 1,25 mg Droperidol i.m. oder i.v. bei Erbrechen (bei Erbrechen und Kopfschmerzen 2,5 bis 2,75 mg Droperidol i.m. oder i.v.)
Die deutsche S3-Leitlinie „Behandlung akuter perioperativer und posttraumatischer Schmerzen“ nennt zur Therapie opioidbedingter Nebenwirkungen „Droperidol, Haloperidol, Ondansetron und Dexamethason bei Übelkeit und Erbrechen . Im Einzelfall kann MCP in der postoperativen Phase hilfreich sein .“
Interessanterweise wird sogar die Co-Medikation von Droperidol in der patientenkontrollierten Analgesie (PCA) empfohlen – ab 5 mg, jedoch auch explizit vor einer hierbei tieferen Sedierung gewarnt (34).
(aktualisierter Stand 2009, aktualisierte Fassung für 09/21 geplant)
(PCA-Adjuvans siehe auch weiter unten)
Ein 2015 durchgeführtes Cochrane-Review konnte in den untersuchten Studien für kein untersuchtes Antiemetikum eine Überlegenheit nachweisen. Lediglich für Droperidol gab es eine signifikante Besserung der Übelkeit 30 Minuten nach Medikation (36).
Schwindel
1969 wurde im JAMA ENT eine Studie von Harris et al. veröffentlicht, in welcher Droperidol erfolgreich eingesetzt wurde, um in Kaninchen einen durch Rotation hervorgerufenen Nystagmus zu unterdrücken (und somit auch labyrinthischen Schwindel) (14).

Harris et al., 1969, Erfolgreiche Unterdrückung eines durch Drehung hervorgerufenen Nystagmus (labyrinthischer, vestibulärer Schwindel) durch Droperidol.
Die Studie setzte Fentanylcitrat als primäre Intervention ein und Droperidol lediglich als Adjuvans. Die Autoren kommen zum Schluss „Droperidol and fentanyl citrate compound was investigated with respect to its influence upon the vestibular systems of rabbits. The active ingredient is fentanyl. Droperidol, however, has little effect on the vestibular system when injected alone.“
Die optimale Dosierung für Drehschwindel bei Kaninchen die Kombination aus Fentanyl mit 8 µg/kg KG und Droperidol mit 0,4 mg/kg KG. Auf einen 75 kg schweren Menschen übertragen, wären das 600 µg Fentanyl und 30 mg Droperidol.
Ähnliche Ergebnisse konnte Irving et al. aufweisen. 2,5 mg Droperidol i.m. konnten nach 30 Minuten bei 86% der Patienten eine deutliche Reduktion des Schwindels bewirken (weitere 7% der Patienten zeigten eine Besserung, benötigten jedoch eine „rescue dose“ (15).
Wie diese „Rescue“-Medikation aussah, ist aus dem kurzen verfügbaren Text der Studie nicht ersichtlich.
Weitere Untersuchungen von Irving et al. konnten zeigen, dass 2,5 mg Droperidol i.m. genauso effektiv sind wie 50 mg Dimenhydrinat i.m. (Vomex®) in der Reduktion des akuten Schwindels (42% vs. 43% der Patienten konnten nach 30 Minuten nach Hause gehen, „get up and go test“) (16).
Fazit: Für Schwindel 2,5 mg Droperidol i.m. oder i.v.
(In der aktuellen Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Allgemeinmedizin (DEGAM) zum Akuten Schwindel in der Hausarztpraxis gibt es einen Empfehlungsgrad B für Dimenhydrinat und Betahistidin. Droperidol wird jedoch im Anhang als Substanz verglichen mit Standardmedikamenten.
Die 2015 abgelaufene Leitlinie „Schwindel“ der Deutschen Gesellschaft für Neurologie erwähnt Droperidol nicht.)
Analgesie-Adjuvans
Lo et al. untersuchten die patientenkontrollierte Analgesie (PCA) mit Morphin und fügten 50 µg Droperidol pro Milligramm Morphin hinzu und konnten zeigen, dass es bei Hysterektomie-Patientinnen zu einer deutlichen Reduktion des Opiatbedarfs kam, wenn zusätzlich Droperidol verabreicht wurde (33 mg vs. 54 mg in 72 Stunden) (17).
Fazit: Geringdosiertes Droperidol hat einen opioidsparenden Effekt bei Patienten, welche eine dauerhafte Gabe von Opioiden benötigen (für explizite Empfehlungen werden weitere Daten benötigt).
 

Scheint ein tolles Medikament zu sein – doch wo war es in den letzten 20 Jahren?

Dafür gibt es gute Gründe. Das und mehr erfahrt ihr im zweiten Teil, bis dahin!
 

Wie immer gilt: Der Einzelfall entscheidet. Der Artikel erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit oder Richtigkeit und die genannten Empfehlungen sind ohne Gewähr. Die Verantwortung liegt bei den Behandelnden. Der Text stellt die Position des Autors dar und nicht unbedingt die etablierte Meinung und/oder Meinung von dasFOAM.
Referenzen:
Cressman WA, Plostnieks J, Johnson PC. Absorption, metabolism and excretion of droperidol by human subjects following intramuscular and intravenous administration. Anesthesiology. 1973;38:363-9.
Hospira. Droperidol Package Insert. http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=4412.
Resnick M, Burton BT. Droperidol vs. haloperidol in the initial management of acutely agitated patients. J Clin Psychiatry. 1984;45:298-9.
Thomas H, Jr., Schwartz E, Petrilli R. Droperidol versus haloperidol for chemical restraint of agitated and combative patients. Ann Emerg Med. 1992;21:407-13.
Isbister GK, Calver LA, Page CB, Stokes B, Bryant JL, Downes MA. Randomized controlled trial of intramuscular droperidol versus midazolam for violence and acute behavioral disturbance: the DORM study. Ann Emerg Med. 2010;56:392-401 e1.
Taylor DM, Yap CYL, Knott JC, et al. Midazolam-Droperidol, Droperidol, or Olanzapine for Acute Agitation: A Randomized Clinical Trial. Ann Emerg Med. 2017;69:318-26 e1.
Chan EW, Taylor DM, Knott JC, Phillips GA, Castle DJ, Kong DC. Intravenous droperidol or olanzapine as an adjunct to midazolam for the acutely agitated patient: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Emerg Med. 2013;61:72-81.
Wang SJ, Silberstein SD, Young WB. Droperidol treatment of status migrainosus and refractory migraine. Headache. 1997;37:377-82.
Weaver CS, Jones JB, Chisholm CD, et al. Droperidol vs prochlorperazine for the treatment of acute headache. J Emerg Med. 2004;26:145-50.
Miner JR, Fish SJ, Smith SW, Biros MH. Droperidol vs. prochlorperazine for benign headaches in the emergency department. Acad Emerg Med. 2001;8:873-9.
Silberstein SD, Young WB, Mendizabal JE, Rothrock JF, Alam AS. Acute migraine treatment with droperidol: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology. 2003;60:315-21.
Braude D, Soliz T, Crandall C, Hendey G, Andrews J, Weichenthal L. Antiemetics in the ED: a randomized controlled trial comparing 3 common agents. Am J Emerg Med. 2006;24:177-82.
Fortney JT, Gan TJ, Graczyk S, et al. A comparison of the efficacy, safety, and patient satisfaction of ondansetron versus droperidol as antiemetics for elective outpatient surgical procedures. S3A-409 and S3A-410 Study Groups. Anesth Analg. 1998;86:731-8.
Harris I, Eviatar A, Goodhill V. Droperidol and fentanyl citrate compound as a vestibular depressant. Arch Otolaryngol. 1969;89:482-7.
Irving C, Richman PB, Kaiafas C, Eskin B, Ritter A, Allegra J. Droperidol for the treatment of acute peripheral vertigo. Am J Emerg Med. 1999;17:109-10.
Irving C, Richman P, Kaiafas C, Eskin B, Allegra J. Intramuscular droperidol versus intramuscular dimenhydrinate for the treatment of acute peripheral vertigo in the emergency department: a randomized clinical trial. Acad Emerg Med. 2002;9:650-3.
Lo Y, Chia YY, Liu K, Ko NH. Morphine sparing with droperidol in patient-controlled analgesia. J Clin Anesth. 2005;17:271-5.