Droperidol - es ist wieder da | Teil 2

Halt, stopp! Erst Teil 1 lesen, wenn noch nicht geschehen.

Scheint ein tolles Medikament zu sein – doch wo war es in den letzten 20 Jahren?

Gute Frage. Das Wissen um die Hintergrundgeschichte von Droperidol wird uns wohl mit der älteren Generation verloren gehen. Obwohl es wichtige Aspekte gibt, welche bei der Etablierung der evidenzbasierten Medizin berücksichtig werden sollten.

Von der Einführung bis zum Jahr 2000 war Droperidol aus den Notaufnahmen dieser Welt nicht mehr weg zu denken. Allein im Jahr 2000 wurden weltweit über 25 Millionen Dosen Droperidol verkauft (18) und 2001 hielt Droperidol einen Marktanteil von über 30% (19).
Und obwohl Droperidol über 30 Jahre lang scheinbar sicher und effektiv angewendet wurde, gab die FDA am 5. Dezember 2001 eine „Black-Box-Warnung“ für Droperidol heraus (> 2,5 mg Dosierung) auf der Grundlage von 273 gemeldeten Fällen von Nebenwirkungen, welche auch „Berichte über Todesfälle, welche auf eine QT-Zeit-Verlängerung und Torsade de pointes bei Patienten zurückzuführen sind, welche mit Droperidol unter-, inner- und überhalb der zulässigen Dosierung behandelt wurden.“ beinhalteten.
Grundsätzlich kann Droperidol die QT-Zeit verändern und es gibt viele Faktoren zu beachten. Ein EKG sollte vor, während und nach der Anwendung geschrieben werden. Und hatte man sich dann zur Benutzung von Droperidol entschlossen, sah man sich immer rechtlichen Konsequenzen ausgesetzt, sollte es zu Komplikationen kommen.

FDA-Blackbox-Warnung von Droperdol, 2001.
Eine „Black-Box-Warnung“ ist eine von der FDA auf dem Beipackzettel vorgeschriebene schwarz umrahmte Warnung vor schwerwiegenden Nebenwirkungen
Dies führte dazu, dass Droperidol aus Angst vor rechtlichen Konsequenzen quasi über Nacht nicht mehr benutzt wurde (20). Es verschwand von den Bestellformularen der Krankenhausapotheken und der „1,25 mg Droperidol für Übelkeit“-Standard für 2,50 $ wurde ersetzt durch 4 mg Ondansetron, welches auf Grund des damals noch bestehenden Patentschutzes 150$ pro Einzeldosis kostete.
In der medizinischen Community gingen die Warnlampen an und die Daten, auf welchen die „Black-Box-Warnung“ basierte, wurden einer genaueren Untersuchung unterzogen (19, 22-24). So wurde zum Beispiel gezeigt, dass 83% der QT-Verlängerungen von außerhalb der USA gemeldet wurden und 49% der tödlichen Nebenwirkungen bei Dosen über 50 mg (bis hin zu 150 mg) auftraten, welche ein Vielfaches der Standarddosierung entspricht (25). Zudem wurden von den 273 gemeldeten Fällen nur 94 Einzelfälle in direkten Zusammenhang mit Droperidol gebracht (22, 23). Weiterhin wurden 71 Fälle an nur einem einzigen Tag übermittelt, obwohl die FDA-Vorgaben vorsehen, dass die Vorfälle innerhalb von 15 Tagen an das Überwachungstool „MedWatch“ der FDA gemeldet werden müssen (22). Es wurde hervorgehoben, dass die Veröffentlichung der Vorfälle durch das Pharma-Unternehmens Jannsen-Cilag, welche auch das Patent für Risperidon hält, nur 3 Monate nach Verkaufsstopp von Droperidol als Antipsychotikum in Europa erfolgte (25). War das ein Zufall? Welches Ziel hatte die FDA-Meldung? Das zu beurteilen, obliegt dem Leser.

Verlängert Droperidol die QT-Zeit und kann es Torsade de Pointes auslösen?

Die kurze Antwort ist: ja. Droperidol kann die QT-Zeit verlängern und hierüber Torsade de Pointes auslösen. Die aktuelle Packungsbeilage der Firma „American Reagant“ beinhaltet weiterhin die Warnung, dass „alle Patienten vor der ersten Gabe von Droperidol ein 12-Kanal-EKG erhalten sollen, um eine bestehende QT-Zeit-Verlängerung (QTc-Zeit größer als 440 ms für Männer und 450 ms für Frauen) zu erkennen. Sollte eine verlängerte QT-Zeit vorliegen, so sollte Droperidol nicht verabreicht werden.“
Wie auch immer, die Datenlage deutet darauf hin, dass die QT-Verlängerung minimal und die Rate an Komplikationen gering ist. Guy et al. zeigten, dass die Gabe von 0,25 mg/kg KG Droperidol vor einer elektiven OP in einer durchschnittlich 24 ms verlängerten QT-Zeit ohne Torsade de Pointes resultierte (26). Darüber hinaus führten Lischke et al. eine prospektive, randomisierte, doppelblinde Studie durch, in welcher sie die Dosisabhängigkeit der QT-Verlängerung untersuchten (27). Es wurden Dosierungen von 0,1 mg/kg, 0,175 mg/kg oder 0,25 mg/kg (insgesamt etwa 7 mg, 12 mg oder 17,5 mg) randomisiert verabreicht und die QT-Zeit im Abstand von 1 Minute ausgemessen. In jeder Gruppe trat die QTc-Verlängerung innerhalb von 60 Sekunden nach Injektion auf und stieg im Verlauf auch nicht weiter an. Es zeigte sich jedoch eine direkte Dosisabhängigkeit der QTc-Verlängerung, wobei auch hier keine TdP auftraten, trotz der deutlich höheren Dosierungen als Standard.

Lischke, 1994 – QT-Verlängerungs-Dosis-Findungsstudie. Die QT-Verlängerung fiel mit höherer Dosis auch höher aus, die Maximalwerte wurden schon nach einer Minute erreicht.
Also ab wann ist verlängert zu lang? Obwohl ein QT-Intervall von über 500 ms mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Torsade de Pointes verbunden ist, gibt es umgekehrt keinen Wert für die QT-Verlängerung, für den es kein Arrhythmie-Risiko gibt (28). Einige Experten haben deshalb die QT-Dispersion als einen besseren Marker für die Instabilität der Reizleitung vorgeschlagen, über 100 ms Differenz gehen mit einem erhöhten Risiko für TdP einher (Die QT-Dispersion ist die Differenz aus der kürzesten und längsten QT-Zeit innerhalb eines 12-Kanal-EKGs) (29).

Die QT-Dispersion als Marker der kardialen Instabilität. Ein Unterschied von > 100 ms zwischen längstem und kürzesten QT-Intervall ist mit einer erhöhten kardialen Instabilität assoziiert.
Es ist wichtig zu unterstreichen, dass die hohen (psychiatrischen) Dosierungen, vor welchen die FDA warnt (bis zu 150 mg), deutlich höher sind als jene, welche wir im Notfall anwenden. In einer der solidesten Studien zu Droperidol bei Agitation zeigten Calver et al., dass bei 1009 Patienten, welche 10 mg Droperidol erhielten (bei teilweise auch notwendigen Wiederholungsgaben), lediglich bei 13 Patienten ein verlängertes QT-Intervall auftrat, wobei hiervon 7 Patienten schon vorab eine andere mögliche Ursache für die QT-Verlängerung mitbrachten. Insgesamt kam es in dieser Studie zu keiner einzigen Torsade de Pointes (30).
Interessanterweise gibt es keine Studie, welche beweist, dass Serotonin-Typ 3- Rezeptor-Antagonisten (5-HT(3)) wie zum Beispiel Ondansetron sicherer sind in Bezug auf die QT-Verlängerung (19). Dieser Punkt wird auch von Charbit et al. unterstrichen. Sie zeigten, dass Droperidol und Ondansetron eine vergleichbare QT-Zeit-Verlängerung induzieren (31).
Ein Jahrzehnt nach der Droperidol-Black-Box-Warnung hat die FDA für Ondansetron den Sicherheitshinweis („Safety communication“) herausgegeben, dass es zu abnormalen Herzrhythmen kommen „kann“. (Eine „Safety communication“ ist ein Hinweis der FDA, dass ein bestimmtes Problem erkannt wurde, aktuell geprüft wird und gegebenenfalls noch Hinweise auf den klinischen Umgang mit diesem Problem gibt)
Ein Sicherheitshinweis ist zwar noch keine Black-Box-Warnung, dieser Stempel muss jedoch noch von Droperidol entfernt werden.
FAZIT: Droperidol kann eine QT-Verlängerung und konsekutiv eine Torsade de Pointes als seltene Komplikation auch bei zuvor normalen QT-Intervallen auslösen. Die QT-Dispersion kann als ein guter Indikator für eine kardiale Instabilität dienen.
 

Was muss ich bei der QT-Verlängerung noch beachten?

Es gibt viele Zustände und Medikamente, welche eine verlängerte QT-Zeit bedingen können. Es ist ratsam sich die Medikamentenliste, die Anamnese und sogenannte „Red flags“ vorzunehmen auf der Suche nach weiteren Ursachen für eine verlängerte QT-Zeit. Im Folgenden eine Liste an Medikamenten und weiteren Ursachen, welche die QT-Zeit verlängern können (adaptiert aus (32)).

Übersicht an möglichen QT-Zeit-verlängernden Ursachen (nach (32)).

Sollten wir also bei jedem Einsatz von Droperidol ein EKG schreiben?

Bei akut agitierten Patienten ist dies selten machbar. Basierend auf den Ergebnissen von Lischke et al., dass die maximale QT-Verlängerung nach 60 Sekunden auftritt, ist ein EKG NACH Gabe von Droperidol zu spät, das Risiko einer gefährlichen QT-Verlängerung zu erfassen. Daher ist es wichtig, den Patienten und dessen Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung vor der Gabe von Droperidol zu evaluieren. Die Studien haben gezeigt, dass folgende Faktoren jeder für sich ein erhöhtes Risiko für eine QT-Verlängerung darstellt: Weibliches Geschlecht, geriatrische Patienten > 65 Jahre, bekannte verlängerte QT-Zeit, vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung, Herzinsuffizienz, Bradykardie, Elektrolytentgleisung (Hypomagnesiämie, Hypocalcämie, Hypokaliämie), vorherige Kardioversion (33). Wenn es der zeitliche Rahmen zulässt, sollte der Tisdale Risk Score (siehe Tabelle unten) erhoben werden, um das Risiko für eine verlängerte QT-Zeit zu evaluieren. Obwohl er nicht sonderlich sensitiv oder spezifisch ist, zwingt er zumindest noch einmal zum Nachdenken über die potentiellen Risikofaktoren.

Tisdale Risk Score – Identifikation von Patienten mit niedrigem, moderaten oder hohem Risiko für eine QT-Verlängerung.
Sollten Zweifel bestehen, sollte vor der ersten und jeder weiteren Gabe von QT-Zeit-verlängernden Medikamenten ein EKG geschrieben werden. Jeder Patient mit einem kardiovaskulären Risikofaktor oder einer weiteren QT-Zeit-verändernden Medikation sollte ein Baseline-EKG erhalten (19):

• QTc-Zeit < 410 ms = niedriges Risiko
• QTc-Zeit 420 – 440 ms = moderates Risiko, vorsichtige Medikamentengabe und EKG nach Gabe des Medikaments
• QTc > 450 ms = hohes Risiko, Alternativen erwägen

Die Liste QT-Zeit-verlängernder Medikamente ist lang, ebenso lang wie die Liste an Studien dazu. So beschreiben z. B. Briasoulis et al. bei der Betrachtung von Fluorchinolonen, dass diese das größte Risiko für eine QT-Zeit-Verlängerung haben (im Vergleich zu was?), aber es erst bei vorbestehender Verlängerung oder in der Kombination mit weiteren Medikamenten zu den gefürchteten Torsade de Pointes kommen kann (35).
Generell sollte man also der QT/QTc-Zeit eine größere Aufmerksamkeit zukommen lassen, auch bei Medikamenten, welche man bisher ohne Fokus auf diese Problematik (sorgenfrei) nutzt. Das Schreiben eines EKGs sollte bei entsprechenden Risikofaktoren oder der (geplanten) Nutzung QT-Zeit-verlängernder Medikamenten Routine werden. Somit lautet die Antwort auf die eingangs gestellte Frage, ob man denn bei jedem Einsatz von Droperidol ein EKG schreiben sollte, eindeutig: „Ja, und nicht nur bei Droperidol.“
FAZIT: Im Zweifel (und wenn möglich) vor und nach Gabe ein EKG schreiben
 

Ich bin dabei! Aber worüber muss ich mir nun Sorgen machen, wenn ich es benutze?

Wenn man Droperidol appliziert, sollte man die Nebenwirkungen und die Anzeichen der Toxizität kennen. Häufige Nebenwirkungen sind Akathisie, Dystonie, Sedierung und das Maligne neuroleptische Syndrom (Rigor, Hyperthermie, autonome Instabilität und Herz-Kreislauf-Kollaps). Hypotension ist zwar eine seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkung, sodass es bei Patienten mit vorbestehender Kreislaufinstabilität nicht angewandt werden sollte. Vor der Anwendung sollten die Patienten, insofern möglich, an einen Monitor angeschlossen werden. Und zu guter Letzt sollte man immer Magnesium zur Hand haben für den Fall, dass es zu der berühmten Torsade de Pointes kommt.

Torsade de Pointes – eine mögliche Komplikation der QT-Zeit-Verlängerung

Soweit die Fakten – aber wo stehen wir nun?

Die American Academy of Emergency Medicine (AAEM) machte in ihrem Positionspapier von 2015 zur Sicherheit von Droperidol folgende Aussage:
„Droperidol ist ein effektives und sicheres Medikament in der Behandlung von Übelkeit, Kopfschmerz und Agitation. Die Literaturrecherche unterstützt nicht die Forderung nach einem EKG oder einer Telemetrie-Überwachung für Dosierungen < 2,5 mg, unabhängig ob i.v.- oder i.m.-Gabe. Eine i.m.-Gabe bis zu 10 mg Droperidol scheint genauso sicher und effektiv zu sein wie andere Medikamente zur Sedierung von agitierten Patienten.“
Doch erst jetzt, mit der neuerlichen Zulassung und Marktwiedereinführung durch „American Reagant“, kommt es wieder zu einer landesweiten Renaissance dieses Medikaments. Droperidol ist vorerst wieder da und es gibt eine solide Datenlage die unterstreicht, dass es ein sicheres und effektives Medikament für ein breites Spektrum an Patienten in der Notaufnahme ist.

Zusammenfassend kann man zu Droperidol in der Akutsituation sagen:

• Droperidol ist wieder da und es ist sicher
  (Ja, die Anästhesie kennt es zur Behandlung der PONV schon länger, hierin liegt ja auch die Zulassung.)
• Wirkbeginn 5 – 10 Minuten, Wirkdauer 2 bis 4 Stunden
• Mögliche Anwendungsgebiete:
  • Agitation
  • Kopfschmerz
  • Übelkeit
  • Schwindel
  • Co-Analgetikum bei Opioiden
• QT-Zeit-verlängernde Faktoren berücksichtigen und im Zweifel ein EKG schreiben
  (insofern möglich eher IMMER ein EKG vorab schreiben)
• die QT-Dispersion als ein Marker der Reizleitungs-Instabilität zur Hilfe nehmen (Differenz zwischen kürzester und längster QT-Zeit im 12-Kanal-EKG, > 100 ms zeigen ein erhöhtes Risiko für Torsade de Pointes an)
• CAVE Nebenwirkungen: Akathisie, Dystonie, Sedierung, Malignes neuroleptisches Syndrom (Rigor, Hyperthermie, autonome Instabilität und Herz-Kreislauf-Versagen), Hypotension

 

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Referenzen:
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Weiterführende Inhalte:

• Reuben Strayer @ SMACC – Disruption, Danger And Droperidol- Emergency Management Of The Agitated Patient
• Newman, 2015 – Training the Mind, and the Food and Drug Administration, on Droperidol (24)
• EP Monthly: Droperidol Gets Dropped