Zum Kotzen! Antiemetika in der Notfallmedizin

Egal ob im Rettungsdienst oder in der Notaufnahme: Antiemetika sind aus der Notfallmedizin nicht wegzudenken. Einerseits, weil Übelkeit und Erbrechen häufige und mit Leidensdruck verbundene Symptome sind, andererseits weil die prophylaktische Gabe vor der i.v.-Opiattherapie einfach “dazugehört” und in zahlreichen SOP festgeschrieben ist. Grund genug, die zugrundeliegende Evidenz einmal näher zu betrachten!

Für alle, die lesefaul sind: Mit den wunderbaren Pin-Up Docs habe ich mich zum Thema unterhalten, ihr könnt die Inhalte des untenstehenden Beitrags also auch im aktuellen Podcast der Jungs anhören! 🙂

Worum soll es in diesem Artikel gehen?

Um die typischerweise in der Notfallmedizin vorgehaltenen Antiemetika bei Standardindikationen und bestimmten Patientengruppen, konkret um die Substanzen Dimenhydrinat (z.B. Vomex®), Granisetron/Ondansetron (z.B. Zofran®) und Metoclopramid (z.B. Paspertin®) - mit besonderem Fokus auf die verfügbare Evidenz.

Worum geht es in diesem Artikel NICHT?

Explizit geht es hier um den kurzfristigen Einsatz in der Notfallmedizin, es geht nicht um den Einsatz von Antiemetika zur PONV-Prophylaxe oder -Therapie in der Anästhesie und auch nicht um längerdauernde Therapien wie z.B. als Begleitmedikation bei Chemotherapien. Der Einsatz antiemetischer Strategien in der Palliativmedizin würde diesen Artikel ebenfalls sprengen, auch wenn die Schnittmenge zwischen Notfall- und Palliativmedizin groß ist und das Thema für die Notfallmedizin eine besondere Relevanz hat.

Kurze Wiederholung der Pharmakologie in Steckbriefen:

Dimenhydrinat (z.B. Vomex®)

• ZNS-gängiges H1-Antihistaminikum
• Wichtigste NW: Müdigkeit, anticholinerge NW (Mundtrockenheit, insbes. bei geriatrischen Patienten Delirförderung, Harnverhalt!, Rhythmusstörungen, …), QT-Verlängerung
• Wichtigste KI: Krampfanfälle (Epilepsie, Eklampsie), einige Wechselwirkungen!
• Laut Fachinfo zur Therapie von undifferenzierter Übelkeit/Erbrechen, insbesondere durch Kinetosen
• Kostenpunkt: ~ 5€ / Ampulle

 
Ondansetron (z.B. Zofran®) und Granisetron

• Antagonisten am Serotonin-5HT3-Rezeptor
• Wichtigste NW: Hebt analgetische Wirkung von Paracetamol auf, QT-Verlängerung (in “notfallmedizinischer Dosierung” vermutlich ohne klinische Relevanz, siehe Moffett et al 2016, Freedman 2014 und Li et al 2018, allerdings relevant bei Hochdosistherapie)
• Wichtigste KI: Bei Kombination mit SSRI/SNRI Gefahr eines Serotonin-Syndroms, KI bei gleichzeitiger Therapie mit Apomorphin (Pens/Pumpen bei Parkinson-Patienten!)
• Laut Fachinfo zur Therapie von Erbrechen durch Zytostatika / Bestrahlung, Übelkeit auslösender Mechanismus scheint dabei eine überschießende Ausschüttung von Serotonin aus Darmzellen zu sein.
• Kostenpunkt: ~15€ / Ampulle Granisetron, ~10€ / Ampulle Ondansetron

Metoclopramid (MCP, z.B. Paspertin®)

• Antagonist am Dopamin-D2-Rezeptor
• Wichtigste NW: Extrapyramidale / parkinsonoide Bewegungsstörungen auch bei niedriger / erster Dosis und insbes. bei Kindern und Jugendlichen, Motilitätssteigerung (Diarrhoe), malignes neuroleptisches Syndrom möglich, QT-Verlängerung, Herzrhythmusstörungen
• Wichtigste KI: Parkinson-Syndrome oder Therapie mit dopaminergen Medikamenten, alle Erkrankungen, bei denen eine Steigerung der gastrointestinalen Motilität schädlich ist, Patienten mit Herzerkrankungen oder Elektrolytstörungen, die Rhythmusstörungen zusätzlich begünstigen, vielfältigste Wechselwirkungen, Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz erforderlich, Epilepsie
• Laut Fachinfo zur sympt. Therapie von Übelkeit und Erbrechen einschließlich Migräne, Strahlentherapie und PONV
• Kostenpunkt: ~2€ / Ampulle
• Entgegen anderslautender Gerüchte ist MCP keinesfalls “vom Markt genommen” oder grundsätzlich nicht mehr zugelassen, es haben sich lediglich die zugelassenen Wirkstoffkonzentrationen und Indikationen etwas verändert.

Noch ein paar Worte zur Verlängerung der QT-Zeit:

Leider tritt eine Verlängerung der QT-Zeit potentiell bei allen Antiemetika auf. Die klinische Relevanz dieser Verlängerung ist jedoch in den in der Notfallmedizin eingesetzten Dosierungen mindestens unklar, tendenziell eher irrelevant. Grundsätzlich sollte dennoch ein Bewusstsein dafür bestehen, dass sich verschiedene QT-verlängernde Substanzen gegenseitig verstärken und dass Patienten mit Herzerkrankungen (auch akut > ACS), QT-verlängernder Dauermedikation oder Elektrolytstörungen ein erhöhtes Risiko haben, durch Antiemetika relevante Herzrhythmusstörungen (insbes. Torsade de pointes) zu erleiden. Die Gabe bei Hochrisikopatienten sollte dementsprechend unter geeigneter Überwachung und mit kritischer Indikationsstellung erfolgen. Ein EKG und eine BGA vorab sind - sofern verfügbar - bei Hochrisikopatienten sicher keine schlechte Idee.

Häufige Indikationen für Antiemetika in der Notfallmedizin:

1. Nicht näher differenzierte Übelkeit / Erbrechen als Leit- oder Begleitsymptom
2. Übelkeit durch Schwindel / Kinetosen - darunter fällt auch “Reiseübelkeit” beim Transport im RTW (RTW Transport bedeutet für den Pt. meist Rückwärtsfahren!) oder RTH
3. Als Prophylaxe bei der i.v. Opiatgabe
4. Übelkeit bei Schwangeren

Ein “ideales” Notfall-Antiemetikum sollte möglichst schnell und effektiv bei allen genannten Indikationen wirken, dabei möglichst wenig relevante Nebenwirkungen und Kontraindikationen haben und - welch ein Traum - auch noch kostengünstig sein.

1. Notfallpatienten mit nicht weiter differenzierter Übelkeit:

Werfen wir einen Blick auf die verfügbare Evidenz zur Therapie undifferenzierter Übelkeit in der Notaufnahme. Spoiler: Es ist ernüchternd. Typischerweise wurde in den Studien das Ausmaß der Übelkeit anhand einer dafür validierten visuellen Analogskala quantifiziert, jeweils zum Zeitpunkt 0 und 30 min nach Intervention.

• Braude et al haben bereits 2006 versucht, verschiedene Antiemetika (MCP, Droperidol und das in Deutschland nicht verfügbare Prochlorperazin) mit einem placebokontrollierten RCT (100 Patienten) in der Notaufnahme zu vergleichen. Das Ergebnis: MCP und Prochlorperazin wirken nicht besser als Placebo, Droperidol wirkt zwar effektiver, allerdings zum Preis extrapyramidaler Nebenwirkungen (Akathisie).
• 2008 legte Darren Braude noch einmal nach und verglich Ondansetron und Promethazin (Noninferiority, randomisiert und doppelblind) bei 120 Notaufnahmepatienten mit undifferenzierter Übelkeit. Ondansetron erwies sich in dieser Studie als genau so effektiv oder nicht effektiv wie Promethazin - es gab nämlich leider keine Placebokontrolle.
• Diana Egerton-Warburton (SMACC-Anhängern keine Unbekannte) hat 2010 ein RCT publiziert, in der die Effektivität von Ondansetron, MCP und Placebo bei 270 Notaufnahme-Patienten mit Übelkeit verglichen wird. Das Ergebnis überrascht kaum: Weder Ondansetron noch MCP wirkt signifikant besser als Placebo. Patienten mit spezifischen Ursachen (Vestibulär, Schwangere, Chemotherapie) wurden ausgeschlossen.
• Barrett et al, 2011: Ondansetron vs. MCP vs. Promethazin, placebokontrolliert an 163 Notaufnahmepatienten in den USA. Und das Ergebnis? Na, wer möchte raten? Richtig: Ondansetron ist weder besser als MCP oder Promethazin, noch besser als Placebo.
• Meltzer et al, 2016: Cochrane Review zum Einsatz verschiedener Antiemetika (u.a. Ondansetron und MCP) in der Notaufnahme: “Despite antiemetics’ widespread use, this Cochrane review was unable to demonstrate the effectiveness of those commonly prescribed because of a limited number of studies with small sample sizes. The only statistically significant change in visual analog scale score at 30 minutes was observed in a single trial of droperidol that included only 48 participants” - zusammenfassend erfolgt der massive Einsatz von Antiemetika in der Notfallmedizin (Ondansetron ist in amerikanischen Notaufnahmen das am zweithäufigsten eingesetzte Medikament überhaupt) bisher weitestgehend evidenzfrei. Klar davon abzugrenzen ist der dagegen sehr gut wissenschaftlich belegte Einsatz im Rahmen der Therapie von Radio-/Chemotherapie assoziierter Übelkeit und Erbrechen, auch solche Patienten sind ja durchaus mal präklinisch oder in der Notaufnahme anzutreffen.

Wichtigster Kritikpunkt an o.g. Daten ist sicherlich die fehlende Differenzierung nach Auslöser der Übelkeit, sodass zumindest denkbar wäre, dass einige Patienten sehr wohl von der Gabe eines Antiemetikums profitiert hätten, allerdings in der Masse der anderen Ursachen untergehen. Dennoch: Auch wenn man sich konkretere Fälle ansieht (Dimenhydrinat bei Kindern mit Gastroenteritis (gleiches Thema auch hier), kommt man zu dem Eindruck, dass wir Antiemetika in der Notfallmedizin vielleicht für wirkungsvoller gehalten haben, als sie vermutlich sind.

2. Vestibuläre Ursachen von Übelkeit

Anticholinergika (wie Scopolamin) und durch die anticholinerge Nebenwirkung auch Antihistamin-Antiemetika wie Dimenhydrinat zeigen in zahlreichen Studien gute Wirksamkeit bei vestibulär bedingter Übelkeit (See-/Reisekrankheit - auch bedingt durch den Transport im RTW oder RTH, BPLS, Neuritis vestibularis, etc.) und sind zur Therapie bei diesen Indikationen gut etabliert und in internationalen und nationalen Leitlinien festgeschrieben.

3. Was ist mit opiat-induzierter Übelkeit? Bei der i.v.-Gabe von Opioiden gehört ein Antiemetikum doch dazu?

Ich will ja niemandem den Spaß verderben, aber: So wie es aussieht leider nein. Werfen wir einen etwas differenzierteren Blick auf die verschiedenen Substanzen:

• MCP: Die American Academy of Emergency Medicine positioniert sich in ihrem Clinical Practice Statement bereits 2010 klar: Keine Begleitmedikation mit MCP, in den betrachteten Studien zeigt sich keine signifikante Reduktion der Übelkeit, dafür jedoch die bekannten Nebenwirkungen von MCP. Zusätzlich zu den im Statement der AAEM betrachteten Studien habe ich noch Daten von Lambie et al aus 2001 gefunden, die bei der Auswertung von 214 Patienten einer Notaufnahme in Neuseeland zum gleichen klaren Ergebnis kommen: Eine prophylaktische Gabe von MCP ist sinnlos und sollte unterlassen werden.
• Bleiben die Setrone als Hoffnungsträger, denn was in der PONV-Prophylaxe regelhaft eingesetzt wird und sogar bei der Übelkeit durch Chemotherapien hilft, das wird doch wohl mit einer lächerlichen i.v.-Opiatgabe fertig werden. Leider nein, sagt die Literatur einstimmig. Culver 2017 (133 Notaufnahmepatienten ohne Übelkeit, die i.v. Opiate entweder mit Ondansetron zur Prävention oder ohne erhielten, Evaluation von Übelkeit nach 5 und 30 min, keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen) legt sich fest: “Prophylaktisches Ondansetron sollte bei Notaufnahme-Patienten, die i.v. Opioide erhalten, nicht angewendet werden.”
  In der Folge gibt es bereits Bemühungen, das Personal explizit zum Unterlassen einer Ondansetron-Prävention bei i.v. Opiatgabe zu schulen.
• Für das in vielen SOP zur Morphingabe mit angeführte Dimenhydrinat habe ich in diesem Kontext leider absolut keine Literatur finden können, wenn jemand etwas kennt wäre ich für Hinweise dankbar. Daten findet man nur im Bereich der PONV-Prophylaxe und -Therapie, dass diese keinesfalls ohne weiteres übertragbar sind zeigt die Datenlage zu Ondansetron (zur PONV-Prophylaxe yay, zur Prophylaxe bei Opiatgabe nay). Bei vielen häufig gestellten Indikationen zur notfallmäßigen Opiatanalgesie (ACS, geriatrische Patienten z.B. mit Frakturen) erscheint mir Dimenhydrinat angesichts der anticholinergen Nebenwirkungen (Tachykardie, Delir, Harnverhalt, Rhythmusstörungen) allerdings eine suboptimale Wahl.

Tröstlich bleibt, dass Übelkeit nach i.v. Opiattherapie (auch abhängig von der jeweiligen Substanz) zwar eine relevante, aber insgesamt doch relativ seltene Komplikation ist und dass sich Ondansetron zur Behandlung einer etablierten Übelkeit nach i.v. Opiatgabe gut eignet - paradoxerweise aber nicht zur Vorbeugung.

4. Schwangerschaftsübelkeit

Endlich positive Neuigkeiten! Nicht nur sind alle o.g. Antiemetika bei Schwangerschaftsübelkeit laut Embryotox einsetzbar (wobei MCP und Setrone nur als 2. Wahl nach frustranem Therapieversuch mit Antihistaminika empfohlen werden), sie sind auch effektiv. Halleluja! Mittel der Wahl unter den typischerweise vorgehaltenen Medikamenten ist Dimenhydrinat, die Alternative Meclozin ist in Deutschland nur über Auslandsapotheken erhältlich.
Update 10/2019: Leider haben sich für das Zweitlinien-Medikament Ondansetron Anhalte ergeben, dass die Anwendung in der Schwangerschaft zu einer erhöhten Rate an orofazialen Missbildungen führt (siehe Rote Hand Brief). Die Anwendung im 1. Trimenon der Schwangerschaft kann lt. Rote Hand Brief nicht mehr empfohlen werden (Anm: Zumindest nicht als Erstlinientherapie, was es ohnehin nie war). Ob andere 5HT3-Antagonisten wie z.B. Granisetron das gleiche Risiko bergen ist nicht bekannt. Allerdings setzt Embryotox das Risiko verständlich in Relation: In der diskutierten Studie zeigen sich “drei zusätzlich betroffene Kinder auf 10.000 Ondansetron-exponierte Schwangerschaften, d.h. vierzehn statt elf Kinder von 10.000 wären betroffen. Vorgängerstudien zu dieser Fragestellung sowie die neueste und zugleich zweitgrößte Studie aus den USA hatten keine solche Assoziation gezeigt.” Die Stellungnahme von Embroytox hierzu ist lesenswert!

Der Traum vom idealen Notfall-Antiemetikum

Ist das “ideale” Notfall-Antiemetikum mit schneller, universell effektiver Wirkung bei günstigem Risikoprofil und geringen Kosten also nur ein Luftschloss? Nein. Wir müssen nur bereit sein, uns auf etwas einzulassen, das zunächst viel zu esoterisch klingt, um wahr zu sein: Aromatherapie. Nicht mit irgendwelchen ätherischen Ölen sondern mit einem Stoff, den wir ohnehin jederzeit zur Hand haben: Isopropylalkohol, Hauptbestandteil vieler Hautdesinfektionsmittel.
Das Riechen an einem Tupfer mit Isopropylalkohol zur Behandlung akuter Übelkeit ist nicht nur in der Praxis bewährt (auch bei Schwangerschaftsübelkeit!), sondern sogar evidenzbasiert:

• April et al, 2018: In dieser RCT wurden 122 Notaufnahmepatienten einer von drei Gruppen zugewiesen: 1. Aromatherapie mit 70% Isopropylalkohol plus 4 mg Ondansetron p.o., 2. Aromatherapie mit 70% Isopropylalkohol plus Placebo p.o., 3. Placebo-Aromatherapie mit NaCl 0,9% plus Ondansetron 4 mg p.o. - der Alkoholtupfer wirkte hier signifikant besser als Ondansetron allein (und die Kombination aus Alkohol und Ondansetron nicht besser als Alkohol allein).

Auch wenn es hier im Artikel eigentlich nicht um PONV gehen soll kann ich mir nicht verkneifen an dieser Stelle darauf hinzuweisen, dass die Isopropyl-Schnüffelei auch zur PONV-Therapie mit tollen Ergebnissen untersucht wird.

Fazit für die Praxis

Es ist kein Geheimnis: Ich liebe den Alkohol-Tupfer-Trick. Weil er überraschend effektiv ist, vor allem aber, weil er keine medizinische Qualifikation voraussetzt und damit selbst von Laien sicher angewendet werden kann. Weil er schnell zur Hand ist und mir mindestens als überbrückende Maßnahme hilfreich sein kann. Ob es dann nach dem Schnüffeln überhaupt noch ein Antiemetikum braucht muss situativ entschieden werden. Es lohnt sich, die Indikation kritisch zu stellen und die Substanz gezielt für Patient*in und Problem auszuwählen. Bei undifferenzierter Übelkeit und zur Prophylaxe bei der Opiatgabe greife ich persönlich jedoch nicht mehr darauf zurück, genauso wenig wie bei Übelkeit im Rahmen einer vegetativen Begleitsymptomatik (Kreislaufstörungen, Koliken, Schmerzen, …) - da steht auch zur Behandlung der Übelkeit die Therapie der Ursache im Vordergrund.

Noch eine Randnotiz mit Blick auf die Schnittmenge zwischen Palliativ- und Notfallmedizin für Situationen, in denen die i.v. Applikation vermieden werden soll: Mindestens Granisetron, Dimenhydrinat, das in der Palliativmedizin häufig erfolgreich als Antiemetikum eingesetzte Haloperidol (low-dose) und MCP können auch s.c. verabreicht werden, Ondansetron steht als schnell auflösende Formulierung zur s.l.-Gabe zur Verfügung, Dimenhydrinat ist in Suppositorien zur rektalen Anwendung erhältlich.
Zur Therapie bei Kindern sei generell zu pädiatrischen Dosierungshilfen (z.B. Kindersicher Pediatape) geraten, da eine Überdosierung z.B. von Dimenhydrinat bei Kleinkindern lebensbedrohliche Folgen (Hyperthermie, Krampfanfall, Rhythmusstörungen) haben kann.