Salim Rezaie von REBEL EM hat einen Hintergrundartikel zu seinem Vortrag über den Gebrauch von Thrombolytika bei der nicht-massiven Lungenembolie veröffentlicht. Er hat diesen auf der ACOEP 2017 (Tagung des American College of Osteopathic Emergency Physicians) gehalten, dieser Post stellt eine Zusammenfassung und Referenz zu diesem Vortrag dar – natürlich mit Genehmigung des Autors.

Es gibt viele Klassifikationswege bei der Lungenembolie, aber die beste klinische Definition bezieht sich letztendlich auf die hämodynamischen Auswirkungen.
Beispielsweise kann die massive LE definiert werden als systemische Hypotension (Spontanblutdruck <90 mmHg oder ein Abfall des Spontanblutdruckes um mindestens 40 mmHg für mindestens 15 Minuten) oder als Schock (Gewebehypoperfusion, veränderter Bewusstseinszustand, Hypoxie, Oligurie oder kaltschweißige Extremitäten.)
Es gibt eine zweite Untergruppe von Patienten, die eine Diskussion über die nichtmassive LE rechtfertigt. Diese Patienten sind gekennzeichnet durch das Fehlen systemischer Hypotension (<90 mmHg), haben aber dennoch eine rechtsventrikuläre Dysfunktion/ Wandbewegungsstörungen. Eine rechtsventrikuläre Dysfunktion bedeutet immer eine ernste Obstruktion der Pulmonalarterien und bevorstehendes hämodynamisches Versagen.

Wie die nicht-massive LE in der Literatur definiert ist:

Akute LE ohne Hypotension (SBP <90 mmHg) , aber mit folgendem:

  • RV Dysfunktion ersichtlich im POCUS: RV erweitert (RV:LV Diameter >0.9 im POCUS)
  • erhöhtes BNP (>500pg/mL)
  • erhöhtes Troponin I (>0.4ng/mL)
  •  erhöhtes Troponin T (>0.1ng/mL)
  • neue EKG-Veränderungen (Kompletter oder inkompletter Rechtsschenkelblock, Anteroseptale ST-Segment Erhöhung /Erniedrigung oder Anterolaterale T-Wellen-Umkehr)

Welche Wege gibt es echokardiographisch eine RV Dysfunktion zu erkennen?

  • RV/LV Enddiastolischer Diameter >1 im apikalen Vierkammerblick
  • RV Enddiastolischer Diameter > 30mm
  • Paradoxe Septumbewegung in der Systole
  • McConnells Zeichen: Akinesie der rechten Ventrikelwand (also „gegenüberliegend“ vom Septum) bei unveränderter Funktion des Apex ( 94%ige Spezifität und 77%ige Sensitivität bezüglich der Diagnostik einer LE hat!)

Gibt es Surrogatmarker für die rechtsventrikuläre Dysfunktion ?

Kein Laborparameter allein kann zur Diagnostik einer massiven oder nicht-massiven LE herangezogen werden. Allerdings kann die Zusammenschau mehrerer Werte helfen, die Vortestwahrscheinlichkeit zu erhöhen und die Prognose zu bestimmen.

EKG: Kein Befund ist hochsensitiv oder spezifisch – Sinustachykardie, S1Q3T3 Typ, präkardiale T-Wellen-Umkehr (V1 – V4), neu aufgetretene (komplette oder inkomplette) RSB

Erhöhte Troponinwerte: Assoziiert mit schlechterer Prognose; OR 5.90

Erhöhtes BNP: Assoziiert mit schlechterer Prognose; OR 9.51

Warum ist es so wichtig, Patienten mit massiver und nicht-massiver LE zu erkennen?

Rückblickend auf groß angelegte Registerauswertungen liegt die 30 Tagesmortalität bei 3%. Hypotension und RV Dysfunktion im Kontext der akuten Lungenembolie sind stets assoziiert mit einer erhöhten Mortalität.

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Rechter Ventrikel ist nicht gleich linker Ventrikel:

Die rechte Kammer hat eine sichelförmige Geometrie mit Fasern, die in Reihen angeordnet sind (im Gegensatz dazu sind sie parallel angelegt im LV) . Des Weiteren ist die freie rechte Ventrikelwand relativ dünn und zeigt ein kleineres Verhältnis von Volumen zu Oberfläche, weshalb der rechte Ventrikel empfindlicher auf eine akute Erhöhung der Nachlast reagiert.
Die rechtsventrikuläre systolische Funktion unterscheidet sich auch dahingehend vom LV, dass sie in 3 Phasen abläuft: papilläre Muskelkontraktion, Einwärtsbewegung der Ventrikelwand und dann schließlich die Kontraktion des linken Ventrikels, welches wiederum die mediale Verlagerung des Kammerseptums in Richtung RV verursacht. Diese letzte Phase ist wichtig und deswegen relevant, dass übermäßige Volumengaben bei Reanimationsbemühungen dazu führen können, dass sich das Kammerseptum in Richtung LV wölbt.

Initiale Maßnahmen

Akute Obstruktion des rechtsventrikulären Ausstroms verursacht unmittelbares Kreislaufversagen, was auch die Haupttodesursache bei Patienten mit massiver und nicht-massiver Lungenembolie darstellt. Deswegen sollten sich die initialen Stabilisierungsmaßnahmen auf hämodynamische Unterstützung konzentrieren. Auch Hypoxie und Hyperkapnie sollten Beachtung finden.

  • Hypoxie und Azidose: wir wollen beides vermeiden, weil diese unbehandelt zu pulmonaler Vasokonstriktion führen.
    Bei LE-Patienten kann der Embolus in Pulmonalarterien wegen des mangelnden Gasaustauschs zu einer Shuntphysiologie führen .
    Ein hoher PEEP hilft uns dabei atelektatische Alveolen aufzudehnen und den Gasaustausch in den Lungen zu verbessern (und somit eine Hypoxie).
    Wir sollten uns bemühen eine Intubation soweit möglich zu vermeiden, da sie die Vorlast des RV senkt, weil wir von Unterdruck- zu Überdruckbeatmung wechseln und das wiederum den intrathorakalen Druck steigert. Andere Optionen beinhalten:

  • Volumengabe: Normalerweise ist es üblich im unspezifischen Schock 1-2 Liter Kristalloide zu infundieren. Beim LE-Patient kann dies zu erhöhter Rechtsherzbelastung und dadurch abnehmendem rechtsventrikulärem Koronarperfusionsdruck führen, was in einem ischämischen RV mündet.
    Deswegen ist bei dieser Patientengruppe die Volumengabe unbedingt zu begrenzen.

    • Die Todesspirale: Erhöhte rechtsventrikulären Nachlast (Akute LE) -> mehr intravaskuläre Flüssigkeit -> erhöhte Spannung der rechten Ventrikelwand -> erhöhter Sauerstoffbedarf des RV -> erhöhte RV Ischämie-> Abnehmende RV Kontraktilität -> verminderte LV Vorlast -> verminderter kardialer Auswurf-> verminderter RV Koronarperfusionsdruck -> kardiogener Schock und Tod
  • Vasopressoren and Inotropika: Früher Gebrauch von Vasopressoren und Inotropika kann die RV Funktion verbessern. Norepinephrin ist das ideale Mittel, da es den MAP steigert, die rechtsventrikuläre Funktion verbessert ohne dabei Pulmonal-gefäßdrücke zu erhöhen.
    Dobutamin und Milrinon können die RV Funktion und den Auswurf verbessern sowie den pulmonalen Gefäßwiderstand senken. Zu bedenken ist allerdings, dass diese Mittel vasodilatativ sind und die Hypotension potentiell verschlimmern können. Darum sollten sie nur in Kombination mit Vasopressoren verabreicht werden.
  • Pulmonale Vasodilatoren: Inhaliertes Stickstoffmonoxid ist sehr vielversprechend beim rechtsventrikulären Versagen. Physiologisch gesehen, verringert es den pulmonalen Gefäßwiderstand ohne dabei den systemischen Druck zu verringern. Es scheint außerdem das Missverhältnis zwischen Ventilation und Perfusion zu verbessern.
  • Zusammenfassung initiale Maßnahmen : Eskaliernde Therapie – Beginn mit moderater Volumengabe (500 mL), dann frühzeitig Einsatz eines Vasopressors in Betracht ziehen, gefolgt von einem Inotropikum. Sollte der Patient weiterhin hämodynamisch instabil sein, zusätzliche Gabe von inhalativem Stickstoffmonoxid.

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Medikamenten-Management:

Das offensichtliche, bisher unangesprochene Hauptproblem ist ja aber: wann sollen wir mit Thrombolytika starten und in welcher Dosis? Was ist mit der Antikoagulation?

  • Thrombolyse: Der Einfachheit halber unterscheiden wir hier nur massive und nicht-massive Lungenembolie.

Massive Lungenembolie: Thrombolytika werden durch namhafte internationale Organisationen (ACCP, AHA, EHA, & ACEP) als Therapie der ersten Wahl empfohlen.

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Wan et al 2004: Metaanalyse von 11 Untersuchungen mit 748 Patienten. RCTs bei Thrombolyse + Antikoagulation vs Placebo + Antikoagulation.
Es gab eine Reduktion von wiederkehrenden Lungenembolien oder Versterben (9.4% vs 19.0%; NNT = 10) bei einem erhöhten Blutungsrisiko (21.9% vs 11.9%; NNH = 10)

PEAPETT Trial 2016: Single center Fallstudie mit 23 Patienten mit Pulsloser elektrischer Aktivität (PEA) und Herzkreislaufstillstand aufgrund stattgehabter LE. Alle Patienten erhielten 50mg tPA als Bolus über eine Minute. ROSC konnte bei 22/23 Patienten erzielt werden und 20/23 (87%) lebten 2 Jahre nach Ereignis noch. Keine kleineren oder großen Blutungen wurden dabei verzeichnet.

Wang C et al 2010: Prospektive RCT-Studie mit 118 Patienten mit hämodynamischer Instabilität oder massiver Pulmonalarterienobstruktion erhielten 50mg über 2 Stunden t-PA vs 100mg über 2h tPA. Es gab keinen signifikanten Unterschied bezüglich Pulmonalarterienobstruktion, wiederkehrende LE und Tod. Die Gabe der halben Dosis verminderte das Risiko größerer Blutungen (3% vs 10%).

Zusammenfassung massive Lungenembolie: rt-PA 50mg über 2 Stunden zeigte ähnliche Effizienz im klinischen Outcome gegenüber der Gabe von 100mg über 2 Stunden, ersteres mit besserem Sicherheitsprofil (weniger Blutungen).

Nicht-massive Lungenembolie: Die Lyse ist hier umstritten und die Evidenzlage verwirrend. Grund dafür ist, dass die Mortalitätsbenefits bei verschiedenen Studien unterschiedlich waren, während es eine Rate von 2-3% intrakranieller Blutung unter Thrombolyse gibt. Auch gibt es keine konkreten Vergleiche thrombolytischer Medikamente, was einem bei der Auswahl helfen könnte. Auch internationale Organisationen können sich auf keine Empfehlung einigen:

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Volldosis-Thrombolyse:

MAPPET-3 2002: 256 Patienten wurden randomisiert zur Gabe von Alteplase + Heparin vs Placebo vs Heparin. Die primären Endpunkte befassten sich mit intrahospitalem Tod oder klinischer Verschlechterung. Es gab keine Unterschiede bezüglich der Mortalität, dafür aber verminderte hämodynamische Verschlechterungen (NNT=7) und erstaunlicherweise keinerlei Unterschiede, was die Blutungsrisiken betraf.

TOPCOAT 2014: 83 Patienten mit nicht-massiver LE wurden randomisiert in Tenecteplase + Heparin vs Placebo + Heparin. Die Ergebnisse befassten sich mit Todesfällen, Intubationspflichtigkeit und chirurgischer Thrombektomie nach 5 bis 6 Wochen. Auch hier konnte die Mortalität nicht verbessert werden bei erhöhter Rate an intrakranieller Blutung (2.5% vs 0%; NNH = 40). Lediglich einige Surrogatparameter wurden verbessert, so beispielsweise Lebensqualität, rechtsventrikuläre Funktion und Belastbarkeit nach 90 Tagen.

PEITHO Trial (2014): Bisher größte randomisiert-kontrollierte Studie, 1006 Patienten mit normalem Blutdruck, rechtsventrikulären Dysfunktion und erhöhtem Troponin wurde entweder Heparin und Tenecteplase oder Placebo und Heparin verabreicht. Kombinierter Endpunkt waren Todesfälle jeglicher Ursache oder hämodynamische Instabilität.
2.6% der Tenecteplase-Patienten und 5.5% der Placebogruppe überlebten primär (NNT = 30). Dieses Ergebnis wurde vorrangig aufgrund hämodynamischer Instabilität und nicht durch Senkung der Mortalität . erreicht. Das hämodynamische Benefit entstand allerdings auf Kosten der Blutungsrisikosteigerung (11.5% vs 2.4%; NNH = 20) und der Anzahl der ICBs (2.4% vs 0.2%; NNH = 46).

Chaterjee et al 2014 Meta-Analysis: 8 Untersuchungen mit 1775 Patienten mit nicht-massiver LE/ LE mittleren Risikos. Die Mortalität beliebiger Ursache wurde gesenkt (1.39% vs 2.92%; NNT = 65), aber wiederum unter Inkaufnahme eines erhöhten Blutungsrisiko (7.74% vs 2.25%; NNH = 18) und mehr ICBs (1.46 vs 0.19%; NNH = 78).

PEITHO Long-Term Follow Up 2017: 709 Patienten der früheren PEITHO Studie wurden im Schnitt nach 37.8 Monaten untersucht. Keine Unterschiede bei Mortalität und Morbidität (bleibende Luftnot, Leistungseinschränkungen und persistierende rechtsventrikuläre Dysfunktion).

Zusammenfassung Volldosis-Lyse: Die Daten bezüglich des Mortalitätsbenifit sind nicht eindeutig, allerdings ist eine signifikante Abnahme der hämodynamischen Instabilitäten zu verzeichnen, diese wiederum auf Kosten erhöhter Zahlen bei größeren Blutungen und ICBs.

Lyse mit halber Dosierung:

Levine et al 1990: 58 Patienten wurden randomisiert und erhielten 0.6mg/kg (Maximum 50mg) Alteplase oder Heparin allein. Primärer Endpunkt war die Koagellast in der Lungenszinti nach 7 und 28 Tagen. In beiden Gruppen Abnahme der Koagel ohne größere Blutungen. Die Mortalität wurde außer Acht gelassen.

MOPPET Trial 2013: 121 Patienten mit nicht-massiver LE wurden randomisiert und mit reduziert dosierter rt-PA von 50mg bei≥50kg wiegenden Patienten und 0.5mg/kg für die Patienten unter 50kg behandetl. Im primären Endpunkt wurde das Auftreten pulmonaler Hypertonie (durch TTE nach 28 Monaten gesichert) gesenkt (16% vs 57%; NNT = 2). Desweiteren gab es eine Reduktion wiederkehrender LEs und von Todesfällen (1.6% vs 10%; NNT = 12). Es gab keinerlei größere Blutungen oder ICBs in beiden Gruppen.

Zusammenfassung Lyse mit halber Dosierung: Verbesserung des Outcomes bei den Surrogatparametern (sprich: Mortalität war in keiner Studie der primäre Endpunkt) und zusätzlicher Benefit durch verminderte Blutungs- und ICB-Raten.

Full Dose vs Half Dose Lyse:

Zhang et al 2014 Meta-Analysis: 5 randomisiert kontrolliere Studien mit 444 Patienten, allerdings verglichen lediglich 3 Untersuchungen Volle mit halbierter Dosis Thrombolytika (100mg alteplase vs 0.6mg/kg, Maximaldosis: 50mg). Es gab keinen Unterschied bezüglich Mortalität oder wiederkehrenden LEs, dafür aber eine erhöhte Rate an größeren Blutungen bei Full-Dose-Thrombolytika (4.3% vs 11.1%; NNH = 15)
8 Untersuchungen befassten sich mit halbierter Dosis Alteplase bei LE mit insgesamt 453 Patienten. Rückblickend auf diese Studien gab es nur eine dokumentierte ICB (1/453 = 0.2%).

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Letztendlich habe ich nie wirklich verstanden, warum wir vor, während oder direkt nach der Thrombolyse eine Antikoagulation verabreichen. Es scheint eine Gleichung zu sein, die Ärger impliziert (Antikoagulation + Thrombolyse = Ärger).
Stattdessen gebe ich Antikoagulation nicht vor oder während der Thrombolyse, sondern frühestens 2-3 Stunden nach Lysestart. Und ich nehme meist reduzierte Dosen.

Keine Lyse (Antikoagulation mono):

Zhang et al 2014 Meta-Analysis: 5 randomisiert-kontrollierte Studien mit 444 Patienten, 2 Studien davon verglichen niedrig dosierte Lyse mit 0.6mg/kg (Maximaldosis 50mg über 2 Stunden ) oder 10mg Bolus + ≤40mg über 2 Stunden vs alleinige Heparininfusion. Keine Unterschiede bezüglich großen Blutungsereignissen, wiederkehrende LE oder Mortalität jeder Genese.

Xu Q et al 2015 Meta-Analysis: 7 Studien mit 1631 Patienten, bei denen Voll- versus Halbdosis-Lyse versus Antikoagulation mono verglichen wurden. Da die Halbdosis-Studien hämodynamische Instabilität nicht wirklich evaluierten, schauen wir uns die Full Dose-Ergebnisse an. Bei den Studien Heparin versus Volldosis-Lyse gab es mehr Fälle hämodynamischer Instiabilität unter Antikoagulation alleine. (14.1% vs 8.4%; NNH = 18).

Zusammenfassung keine Lyse: Eine alleinige Antikoagulation bedeutet für Patienten mit nicht-massiver LE eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für hämodynamische Instabilität

Katheter-gestütze Lyse (CDT):

SEATTLE-2 Trial 2015: Einarmige prospektive Studie zur Behandlung der akuten Lungenembolie (31 massive und 119 nicht-massive LE). Primäres Outcome war das RV/LV-Verhältnis nach 48 Stunden. Die Behandlung verringerte die rechtsventrikuläre Dilatation und den pulmonalen Hypertonus bei gleichzeitig nicht einer einzigen ICBs. Es gab einen Fall einer größeren Blutung: ein Hämatom in der Leiste, was zu einer vorübergehenden Hypotonie führte. Der Benefit dieser Studie war allerdings mit einer Behandlungskostenzunahme und verlängerten Krankenhausaufenthalten (8.8 Tage +/- 5) verbunden.

PERFECT Trial 2015: Einarmige prospektive Studie mit 101 Patienten mit akuter LE (28 massive & 73 nicht-massive LE). Hier war bei Ausbleiben von ICBs und größerer Blutungen eine Reduktion hämodynamischer Instabilitäten zu verzeichnen.

 

Zusammenfassung kathetergestütze Therapie: Die Evidenz basiert lediglich auf einarmigen Studien zur kathetergeführten Therapie ohne Vergleich zur systemischen Thrombolyse oder Placebogabe. Das Verfahren ist teurer und verursacht längere ITS- Aufenthalte. Es stellt aber eine Alternative für Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko

dar (also > 65 Jahre).

Meine Zusammenfassung zur Thrombolyse bei nicht-massiver LE:

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Chirurgische Verfahren:

  • Sollten ins Auge gefasst werden für Patienten mit massiver LE, die Kontraindikationen zur Lyse haben oder auf diese nicht ansprechen.
  • Chirurgische Embolektomie: Beschränkt auf größere Kliniken mit erfahrenen Chirurgen und Möglichkeit zur ECMO-Anlage.

Inferiorer Vena-Cava-Schirm:

  • Die Literatur bezieht sich meist auf Fallreporte und Fallserien. Dies zeigte eine frühe Reduktion von wiederkehrenden Lungenembolien, allerdings später eine Zunahme von wiederkehrenden TVTs. Die einzige richtige Indikation für den Cavaschirm sind Patienten, die nicht antikoaguliert werden können.
    • PREPIC Trial 1998: 400 Patienten mit akuter proximaler TVT wurden in Behandlung mit Cavaschirm + Antikoagulation vs alleinige Antikoagulation randomisiert. 12 Tage nach Schirmimplantation war eine 4%-Reduktion der LE zu verzeichnen, allerdings bei einerVerdopplung des Risikos wiederkehrender TVTs im 2. Jahr nach Behandlung (10% ohne Schirm/ 20% mit Schirm).

Take Home Messages für den klinischen Alltag :

  • Vorsicht bei der Volumengabe bei Patienten mit akuter nicht-massiver und massiver LE, da es zur hämodynamischen Instabilität führen kann.
  • Denkt eher früher als zu spät an die Gabe von Vasopressoren und Inotropika
  • bei der massiven LE scheint die Halbdosislyse genauso effektiv zu sein wie volle Dosis, haben aber ein niedrigeres Blutungsrisiko
  • das Krankheitsspektrum der nicht-massiven LE ist groß; nicht jeder Patient braucht Lyse, aber diejenigen, die sie benötigen sollten mit Half Dose behandelt werden
  • Antikoagulation sollte vor und während der Lyse nicht verabreicht werden, erst 2 oder 3 Stunden danach, sonst steigt das Risiko von ICBs und größeren Blutungen
  • für Personengruppen mit erhöhtem Blutungsrisiko (z.B. Alter > 65 Jahre) stellen kathetergestützte Verfahren eine Option dar (sofern in der Klinik verfügbar)
  • bei Patienten mit Kontraindikationen für Lyse und Antikoagulation sollten chirurgische Embolektomien in Betracht gezogen werden (sofern in der Klinik verfügbar)
  • einzige Indikation zum Cavaschirm stellen Kontraindikationen gegen Antikoagulantien dar

Quellen:

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  2. Kasper et al. management Strategies and Determinates of Outcome in Acute Major Pulmonary Embolism: Results of a Multi-Center Registry JACC 1997. PMID: 9350909
  3. Matthews JC et al. Acute Right Ventricular Failure in the Setting of Acute Pulmonary Embolism or Chronic Pulmonary Hypertension: A Detailed Review of the Pathophysiology, Diagnosis, and Management. Curr Cardiol Rev 2008. PMCID: PMC2774585
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  7. Becattini C et al. Prognostic Value of Troponins in Acute Pulmonary Embolism: A Meta-Analysis. Circulation 2007. PMID: 17606843
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  9. Pollack CV et al. clinical Characteristics, Management, and Outcomes of Patients Diagnosed with Acute Pulmonary Embolism in the Emergency Department: Initial Report of EMPEROR (Multicenter Emergency Medicine Pulmonary Embolism in the Real World Registry). JACC 2011. PMID: 21292129
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Posted by Notaufnahmeschwester

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