Am 14.10.2019 wurde die CRASH-3 Studie veröffentlicht. Und das sogar „open access“, also gehet und leset!

The Lancet – CRASH 3

Tranexamsäure (TXA) gibt es schon seit längerem, 1962 um genau zu sein, und seitdem ist es in Gebrauch für verschiedenste – natürlich blutende – Angelegenheiten: Nasenbluten, Zahn-OPs, starke Menstruation, postpartale Blutung und die massive Blutung nach Trauma. Für die breite Notfallmedizin, insbesondere für die Präklinik, wurde es erst vor Kurzem richtig interessant. Nach der Veröffentlichung von CRASH-2, einer randomisierten, doppelt-verblindeten Studie mit über 20.000 Patienten, festigte sich international die Annahme, dass TXA bei massiver Blutung frühzeitig verabreicht werden sollte. TXA fand damit Aufnahme in verschiedenste Leitlinien.

Kritisch zu sehen ist, dass unter anderem wegen den wenigen beschriebenen Nebenwirkungen die Gabe von TXA bisweilen unreflektiert betrachtet wurde.

Nachdem Einigkeit herrschte, dass TXA beim schwer blutenden Traumapatienten einen Benefit bringt, gab es Überlegungen wo ein Einsatz ebenfalls dem Patienten helfen könnte. So gibt es beispielsweise das WOMAN-Trial (TXA für postpartale Blutung), die MATTERS Studie (TXA im Gefecht bei schwerster Blutung), und eben die CRASH-3 Studie. (Die erste CRASH Studie hat übrigens nichts mit TXA zu tun.)

Es gab bereits eine Subgruppen-Analyse in der CRASH-2 Studie, welche sich Patienten mit schwerem Trauma UND SHT widmete. Dort konnte ein positiver Effekt von TXA gezeigt werden, da die Subgruppe jedoch relativ klein war ging es nicht um einen Beweis, sondern darum eine „Hypothese zu generieren“.

 

Studiendesign

In der CRASH-3 Studie geht es um die Gabe von TXA bei Erwachsenen (>16 Jahre) mit SHT. Die Dosierung entsprach der CRASH2 Studie: 1g i.V. über 10 Minuten, und 1g i.V. über die nächsten 8 Stunden. Konkret waren die weiteren Einschlusskriterien:

– Leichtes SHT (GCS 15-13) mit Blutung im CT bestätigt

ODER

– Mittleres oder Schweres SHT,

– keine große extrakranielle Blutung

– keine Voreingenommenheit des behandelnden Arztes bezüglich einer TXA Gabe

Die Studie lief in 175 Krankenhäusern in 29 Ländern (multi-center), und ob ein Patient TXA oder ein Placebo erhielt war sowohl dem Patienten, als auch dem versorgenden Personal unbekannt (doppelte Verblindung). Mit der Gabe eines Placebos haben wir auch einen „Kontroll-Arm“. Die Zuordnung in den Interventionsarm oder den Placebo-Arm erfolgte zufällig (randomisiert). Die Studie war also eine internationale multicenter, doppelt verblindete, randomisierte, und kontrollierte Studie: Der Goldstandard in der evidenzbasierten Medizin. Es wurden 12 737 Patienten rekrutiert.

Ausgeschlossen wurden Patienten mit SHT 1. Grades (GCS 15-13) (ohne ICB im CT) und Patienten mit GCS 3 und / oder beidseits dilatierten Pupillen.

Die Studie war außerdem „pragmatisch“: Das bedeutet unter anderem, dass die Versorgung auf der Placeboseite nicht reglementiert wurde. Pragmatische Studien sollen vor allem Resultate erzeugen, die in der echten Welt bestand haben.

Ursprünglich sollten die Patienten mit SHT / ICB innerhalb der erste acht Stunden rekrutiert werden. Das Protokoll wurde jedoch geändert, weil studienexterne Evidenz eine geringe Wirksamkeit von TXA bei einer Gabe nach über 3h nahelegte. Daher wurden nochmals mehr Patienten rekrutiert, ursprünglich waren „nur“ 10.000 Patienten geplant.

Primärer Endpunkt war Tod durch Hirnverletzung nach 28 Tagen. Einschluss erfolgte durch den behandelnden Arzt, wenn dieser sich unsicher war, ob TXA hilfreich wäre oder nicht.

Was sagt sie denn nun aus?

Ganz einfach: je früher TXA gegeben wurde, desto besser für die Patienten, und ja, sie haben von der Gabe profitiert, und nein, es gab keine (statistisch signifikante) Kumulation relevanter Risiken oder unerwünschter Ereignisse. Patienten mit GCS 3 oder beidseits nicht reagiblen Pupillen wurden nicht untersucht, Patienten mit GCS 13-15 haben TXA nur bekommen, wenn im CT eine Blutung festgestellt wurde und auch hier konnte kein Effekt beobachtet werden.

 

Auswertung aller Patienten:

Absolute Risikoreduktion: 0.0123 95% CI: (0.0039 ; 0.0284)
Number Needed to Treat: 82 95% CI: (-258 ; 35)
Relatives Risiko: 0.9379 95% CI: (0.8621 ; 1.0205)
Relative Risiko Reduktion: 0.0621 95% CI: (-0.0205 ; 0.1379)

Bezogen auf TXA als Intervention bedeutet das:

In der Studienpopulation ist das Risiko, einen SHT-bedingten Tod zu sterben, unter Behandlung mit TXA um 6,21% kleiner als unter Behandlung mit Placebo. Das Konfidenzintervall geht aber von -2,05% bis 13,79%.

Die Number Needed to Treat (NNT) ist bei 82, das Konfidenzintervall reicht von -258 bis 35.

 

Auswertung unter Ausschluss GCS 3 und/oder bilateral nichtreagible Pupillen:

Absolute Risikoreduktion: 0.0147 95% CI: (-0.0005 ; 0.0300)
Number Needed to Treat: 68 95% CI: (-2164 ; 33)
Relatives Risiko: 0.8945 95% CI: (0.7973 ; 1.0035)
Relative Risiko Reduktion: 0.1055 95% CI: (-0.0035 ; 0.2027)

Bezogen auf TXA als Intervention bedeutet das:

In der Studienpopulation ist das Risiko, einen SHT-bedingten Tod zu sterben, unter Behandlung mit TXA um 10,55% kleiner als unter Behandlung mit Placebo. Das Konfidenzintervall geht aber von -0,35% bis 20,27%.

Die NNT ist bei 68, das Konfidenzintervall reicht von -2164 bis 33.

 

Die Crux ist, Medizin ist nicht einfach.

Zunächst einmal muss man festhalten, dass es verschiedene Gruppen von Patienten gab. Diese waren recht pragmatisch aufgeteilt nach GCS (muss ich erwähnen wie schwer es ist, GCS Werte zu reproduzieren?). Patienten mit einer GCS von 13-15 haben nicht profitiert. Mutmaßlich, weil diese Patienten sich in der Regel gut erholen. Patienten mit einer GCS von 9 – 12 haben profitiert. In dieser Subgruppe (und nur in dieser) hat man eine statistische Signifikanz nachweisen können.

Die Studie lief international, das bringt ebenfalls andere Fragen mit sich: Lassen sich die Ergebnisse aus Ländern mit niedrigem oder mittlerem Einkommen auf Länder mit hohem Einkommen übertragen? Ein Großteil der Patienten wurde in Ländern mit einem grundsätzlich anderen Gesundheitssystem als in Europa üblich versorgt. CRASH-3 hat diese Besonderheit nachträglich untersucht, und ebenfalls keine statistische Signifikanz gefunden, für verschiedene Outcomes je nach Einkommen des Landes.

 

Die Studie konnte in der Gesamtheit keine statistisch signifikanten Benefit zeigen. Also waren die Resultate in der Mehrheit statistisch nicht signifikant, mit einer Ausnahme:

Die Subgruppe der Patienten mit einer GCS von 9-12  hatte einen signifikanten Benefit (RR 0·78 [95% CI 0·64–0·95). Es scheint auch, dass diese Gruppe besonders von der frühen Gabe profitiert hat. Wobei hier unklar ist, ob der KI 99,5% oder 95% war. (Aus dem Graph gehen andere Informationen hervor als aus dem Text). Auch ist diese Subgruppe erst nach Abschluss der Studie erfasst worden, und die Daten dazu sind uns noch nicht zugänglich. So können wir die NNT nicht errechnen.

Alle TXA Gaben erfolgten übrigens innerklinisch. Unklar ist also, ob und wie eine präklinische Gabe die Zahlen beeinflussen könnte.

Bei Patienten mit schwerem SHT konnte eine Reduktion der 24h-Mortalität gezeigt werden, die Patienten verstarben aber dann doch innerhalb der ersten 28 Tage. TXA zeigt also auch bei diesen Patienten eine Wirkung, allerdings eben keine, die zum 28 Tage Überleben führt. Woran das liegt ist Spekulation. Naheliegend scheint, dass der initial entstandene Schaden (Blutung oder primärer Hirnschaden) zu ausgeprägt war.

CRASH-3 zeigt ebenfalls keine signifikanten Risiken für die Gabe von TXA. Das war bereits bei CRASH-2 und dem WOMAN-Trial der Fall, und löst bei manchen Autoren Skepsis aus. Unsere Freunde von news-papers.eu etwa haben aufgezeigt, dass es sehr wohl Studien mit negativen Effekten von TXA gibt. Einige Experten sind der Meinung, dass die Thromboseprophylaxe-Protokolle eine relevante Rolle spielen, und es nicht unbedingt um die TXA Gabe geht, sondern eher um die weitere inhospitale Versorgung.

Dort wo Wirkung gezeigt wird (wengistens in einer Subgruppe) kann Nebenwirkung nicht fehlen. Es wurden die Nebenwirkungen nicht nach den Subgruppen stratifiziert, so ist leider nicht nachvollziehbar, ob möglicherweise dort, wo die Wirkung am stärksten war, die Nebenwirkung am geringsten war. Fakt ist, das Risiko für irgendeine Nebenwirkung ist um 16% erhöht, im Gegensatz zum Placebo. Rein statistisch ist das nicht signifikant, aber dass es auch Nebenwirkung geben kann, muss rein logisch klar sein.

Was bedeutet das alles?

Streng genommen hat diese Studie keinen Vorteil für TXA zeigen können.
Ein häufig geteiltes Bild, welches von dem veröffentlichenden Journal The Lancet stammt, ist ebenfalls möglicherweise irreführend. (Wir verlinken es nicht, damit kein falscher Eindruck entsteht). Formal zeigt die Studie nur mit Sicherheit, dass TXA in der untersuchten Patientengruppe keine unerwünschten Wirkungen hat. Es lässt sich eine positive Wirkung ableiten, der statistische Beweis bleibt allerdings aus. In der Subgruppe mit GCS 9-12 gab es wie oben erwähnt nur einen geringfügigen Vorteil.

Was sagt einer der Autoren der Studie?

Die Kollegen vom Resus Room Podcast haben sich CRASH3 ebenfalls angeschaut, und zusätzlich ein Interview mit Professor Ian Roberts aufgenommen. Sehr Empfehlenswert!

Ein paar Punkte, die der Hauptautor der Studie erwähnt:
– TXA ist sicher, TXA verhindert Tote, je früher TXA gegeben wird, desto besser.
– der p-Wert ist knapp am Wert der statistischen Signifikanz vorbei. Reicht das, um die Studie abzutun? Der P-Wert wird aktuell deutlich in Frage gestellt.
– Bei der Gruppe der Patienten OHNE GCS3 / dilatierte Pupillen reicht das Konfidenzintervall  von ~ 20% – 0,37%, das Risiko in 28 Tagen am SHT zu versterben verringert sich um fast 11%.
– Nehmen wir an, dass TXA wirkt, aber aufgrund der Studie kein TXA gegeben wird. Der Patient wird darunter leiden. Nehmen wir aber an, TXA wirkt nicht, und trotz der Studie geben wir TXA: der Patient hat keinen Nachteil. Nehmen wir an, TXA wirkt, und TXA wird verabreicht: der Patient wird profitieren.
– Er ist sich sicher, dass Patienten mit SHT bereits von Paramedics TXA verabreicht bekommen sollten, und dass das Medikament einen Benefit bringt.

Für den Rettungsdienst:
Bei Patienten mit einer reduzierten GCS nach Schädel-Hirn-Trauma kann TXA einen Benefit bringen. Dieser ist jedoch vermutlich gering, sodass die TXA-Gabe keine andere wichtige Maßnahmen verzögern sollte. Normoxie, Normotonie (präziser: gute cerebrale Perfusion), Normokapnie, und normale Temperatur (und natürlich auch Normoglykämie) sollten im Fokus der Bemühungen stehen. Ausreichender venöser Abstrom vom Schädel sollte ebenfalls sichergestellt werden. TXA für SHT rückt dort weiter in den Vordergrund, wo Transportzeiten in die Klinik sich verlängern, etwa Offshore, in Auslandseinsätzen, oder beim (großen) MANV, eine Gabe ist auch während des Transports denkbar.

Für die Notaufnahme:
Auch hier darf die Gabe von TXA keine wichtigen Maßnahmen verzögern. Mit Blick auf die oft größeren personellen Resourcen und das Zeitfenster von TXA sollte die Gabe jedoch zeitnahe erfolgen wenn es indiziert ist. Die Gabe von TXA bei polytraumatisierten Patienten mit schwerer Blutung ist in den meisten Kliniken schon Standard. Spannend wird es jetzt also bei Patienten nach Trauma mit niedrigem GCS bei denen im Trauma-CT eine Intrakranielle Blutung festgestellt wird. Ob TXA hier zum Standard wird wird sich erst noch zeigen.

Ein interessanter Punkt für den Autor dieses Artikels:
Nach der PARAMEDIC2 Studie gab es viel Aufregung in der deutschen Social Media Welt, weil die Studie unethisch sei. Man hat Patienten in die Studie eingeschlossen, die vorher nicht aufgeklärt und gefragt worden sind. Dies ist naturgemäß auch bei CRASH 3 passiert. Patienten mit SHT zweiten oder dritten Grades kann man natürlich schlecht aufklären, und keine Einwilligung einholen. Es wurde also entweder vom Patienten eine Einwilligung geholt vor Randomisierung (bei GCS15 mit Blutung im CT), ODER eine Einwilligung von Angehörigen geholt, ODER wenn sich niemand fand, der einwilligen durfte, haben zwei Ärzte über die Aufnahme in die Studie entscheiden.  Nachträglich wurde, wo möglich, der Patient aufgeklärt und die Einwilligung (oder Ablehnung) eingeholt.
Auf mich wirkt das pragmatisch und logisch, jedoch fällt auf, dass diesmal Empörung ausbleibt. 

Mein Dank gilt insbesondere Malte Ludwig, der die Zahlen verdaulich gemacht hat (und nochmals durchgerechnet hat): für mich – und somit auch für euch.

Posted by Michael Stanley

Ich teile mein Berufsleben durch drei, irgendwie. Als "Medic" und "Winchman" auf Offshore RTH an deutscher Nord- und Ostsee, als Aushilfs-Notfallsanitäter in einem städtischen Rettungsdienst, und als freiberuflicher Dozent für verschiedene Kurse und Konzepte. Ich interessiere mich besonders für die Soft-Skills, die Human Factors, das Crew Ressource Management, Just Culture und dergleichen.

2 Comments

  1. Global trial is first clear evidence that a widely available drug reduces head injury deaths

    https://www.lshtm.ac.uk/newsevents/news/2019/global-trial-first-clear-evidence-widely-available-drug-reduces-head-injury

    Antworten

    1. Michael Stanley 24. Oktober 2019 at 9:56

      Vielen Dank für den Link.
      Ich finde es sehr spannend, wie positiv der Spin ist. Wie siehst du das?

      Antworten

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