Wie versprochen sollte ein zweiter Teil zum Thema apnoeische Oxygenierung nach Vorstellung der prinzipiellen Prozedur folgen. Als Diskussionsgrundlage und tolle Übersicht über den aktuellen Stand der Forschung konnte ich keinen besseren Posts als Rory Spiegels von EMNerd finden. Dementsprechend im Folgenden eine freie Übersetzung seines Beitrags, natürlich mit freundlicher Genehmigung des Autors.

Der Fall des elementaren Fernbleibens [sic!]

Im Hinblick auf die Vorteile der apnoeischen Oxygenierung wurde bereits viel geschrieben. Mit nur wenig logistischem Aufwand und geringen Kosten können die Voraussetzungen geschaffen werden für die zugrunde gelegten physiologischen Prinzipien. Dadurch erfreut sich diese Technik einer großen Beliebtheit in der Notfall- und Intensivmedizin, auch wenn die vorhandenen Evidenz wenig Grund zur Freude hierzu gibt.

Eine kürzlich in den Annals of Emergency Medicine veröffentlichte Metaanalyse kam zu dem Schluss, dass, verglichen mit der Standardbehandlung, die Anwendung der apnoeischen Oxygenierung mit einer verminderten Hypoxierate einhergeht [1]. Das mag vielversprechend klingen, aber die Vorteile verschwinden, sobald nur Ergebnisse von randomisierten, kontrollierten Studien (RCT) der höchsten Qualität in die Bewertung einfließen. Aktuell sind wir mit einer weiteren RCT konfrontiert, der ENDOA Studie, welche die apnoeische Oxygenierung im Rahmen einer RSI bei Notaufnahmepatienten untersucht hat. Wieder einmal sind die Ergebnisse erstaunlich ernüchternd.

Caputo et al randomisierten 200 Patienten einer Notaufnahme, die einer endotrachealen Intubation mittels RSI bedurften. Die Ergebnisse wurden in Academic Emergency Medicine veröffentlicht [2]. Ausgeschlossen wurden Patienten im Herzkreislaufstillstand oder wenn sich der behandelnde Arzt zu einer Wachintubation entschloss (Anmerkung: Oder falls keine adäquate Präoxygenierung über mindestens 3 Minuten erfolgte, gemäß Standard-RSI-Protokoll). Alle Patienten wurden großzügig präoxygeniert, entweder mittels Sauerstoffmaske mit Reservoir (Non-Rebreather Maske), mit einem Beatmungsbeutel mit PEEP-Ventil und Sauerstoffwandanschluss, oder  mittels BiPAP und einer FiO2 von 100%. Die Patienten der AO-Gruppe (apnoeische Oxygenierung) erhielten zusätzlich 15 l/min O2 über eine normale Nasenbrille sowie nochmals 15 l/min O2 über eine ETCO2 Nasenbrille (Anmerkung: Mit dem Ziel sowohl intra- als auch extranasal O2 anzubieten). Beides wurde während der Präoxygenierungsphase begonnen und über die gesamte Apnoezeit fortgeführt. Zur Minimierung eines möglichen Bias wurden die Ergebnisse der Endpunkte von unabhängigen Beobachtern gesammelt.

Bezüglich des primären Endpunkts, der im Median niedrigsten Sauerstoffsättigung, konnten die Autoren keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen feststellen (AO 92% vs. UC 93%, p=0,08) (Anmerkung: UC – Kontrollgruppe ohne zusätzlichen Sauerstoff). Auch fand sich keine statistisch relevante Differenz in Hinblick auf die Anzahl der Patienten, welche einen Sättigungsabfalla auf <90% bzw. <80% hatten (AO 3% vs. UC 4%). Wieder einmal war es nicht möglich im Rahmen einer qualitativ hochwertigen RCT einen Vorteil der apnoeischen Oxygenierung bei dringlich zu intubierenden Patienten aufzuzeigen. Aber bevor wir das Prinzip der apnoeischen Oxygenierung komplett über Bord werfen, wollen wir die Studie etwas genauer unter die Lupe nehmen.

Betrachtet man die letzten negativen Studienergebnisse, stellt sich die Frage, ob apnoeische Oxygenierung einen echten Stellenwert in der Realität besitzt, oder lediglich eine physiologische, im klinischen Alltag nicht zu bestätigende Täuschung ist? Aber apnoeische Oxygenierung ist mehr als nur eine Gute-Nacht-Geschichte für Intubationsanfänger, in mehreren Studien hat sie sich als effektive Maßnahme erwiesen, um eine adäquate Sauerstoffsättigung zu gewährleisten. In der bekanntesten von Frumin et al wurden sonst gesunde Teilnehmer (Anmerkung: Acht an der Zahl) für einen kleineren elektiven chirurgischen Eingriff mittels Thiopental und Succinylcholin eingeleitet und endotracheal intubiert [3]. Unter Forführung der Relaxierung und Sedierung wurden die Patienten apnoeisch belassen, nur unterstützt durch einen niedrigen Fluss an Sauerstoff, der an den endotrachealen Tubus angeschlossen war (Anmerkung: Der Tubus war an ein Kreisteil angeschlossen, an welchem sich ein Reservoirbeutel befand; dieser leerte sich über die Zeit und wurde dementsprechend immer wieder mit 100% O2 befüllt, dafür waren ungefähr 2-3 Liter alle 15 Minuten notwendig. Zuvor waren alle Patienten für 30 Minuten mit 100% O2 beatmet worden.). Ohne dass es zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung kam, konnte bei den Patienten teils eine Apnoezeit von bis zu 50 Minuten erreicht werden. Relativ aktuelle Daten bzgl. eines Systems, welches im Operationssaal Sauerstoff mit einer hohen Flussrate applizieren kann, zeigte ähnliche Ergebnisse [4]. Es gibt sogar Untersuchungen, welche den Gebrauch von Sauerstoff, appliziert über eine einfache Nasensonde mit niedriger Flussrate, unterstützt. Wie schaffen wir es jetzt die Studien, welche die Physiologie hinter der apnoeischen Oxygenierung untermauern, mit denen in letzter Zeit erschienenen, klinisch orientierten, aber negativen Studien unter einen Hut zu bringen? Wie immer ist die Antwort auf die ursprünglich gestellte Frage zurückzuführen.

Die aktuelle Evidenz, welche den Gebrauch der apnoeischen Oxygenierung unter niedriger Flussrate unterstützt, basiert hauptsächlich auf zwei RCTs. Beide wurden im Operationssaal durchgeführt und konnten zeigten, dass apnoeisch applizierter O2 die Zeit bis zur Entsättigung des Patienten verlängern kann. Beide Studien randomisierten Patienten, so dass sie während einer Apnoephase entweder über eine Nasensonde Sauerstoff in niedriger Flussrate bekamen oder eben nicht. Und beide Autorengruppen berichteten, dass bei den Patienten in der Sauerstoffgruppe eine deutlich längere Zeitspanne bis zum Sättigungsabfall zu beobachten war. Verglichen mit der ENDOA Studie waren die Kohorten sehr klein (nur jeweils 30 bzw. 40 Patienten). Und trotz des Mangels an statistischer Power (Teststärke) konnten diese Studien einen deutlich größeren Benefit aufzeigen, als es mit der ENDOA Kohorte möglich war.

Die erste der beiden Studien wurde 2006 von Taha et al in Anesthesia veröffentlicht [5]. Die Patienten wurden randomisiert, präoxygeniert (Anmerkung: 4 tiefe Atemzüge innerhalb von 30 Sekunden über eine dicht sitzende Maske mit 100% O2), narkotisiert und erhielten in der anschließenden Apnoezeit entweder keinen weiteren Sauerstoff oder 5 l/min über eine standardisierte Nasensonde (Anmerkung: Ein 10Fr-Katheter wurde in den Oropharynx aller Patienten vorgeschoben; Distanz ca. Mundwinkel-Tragus). Die Patienten durften solange apnoeisch bleiben bis entweder die SpO2 unter 95% fiel oder bis 6 Minuten vorüber waren, je nachdem was zuerst eintrat. In der Kontrollgruppe fiel die SpO2 im Schnitt nach 3,65 Minuten unter 95%. Im Gegensatz hierzu blieb bei 100% der Patienten mit apnoeischer Oxygenierung innerhalb der 6 Minuten die SpO2 über 95%.

Die zweite Studie von Ramachandran et al, 2010 im Journal of Clinical Anesthesia veröffentlicht, berichtet von ähnlichen Ergebnissen [6]. Die (Anmerkung: Adipösen) Patienten wurden randomisiert, präoxygeniert (Anmerkung: Mindestens 8 tiefe Atemzüge über eine dicht sitzende Maske bei 100% O2), narkotisiert und erhielten während der anschließenden Apnoephase entweder eine Nasenbrille mit 15 l/min O2 oder eben nicht. Die Apnoephase wurde ebenfalls wieder beibehalten bis die Sättigung unter 95% fiel oder aber 6 Minuten vergangen waren. Vergleichbar mit der o.a. ersten Studie war eine deutlich längere und sicherere Apnoezeit bei den Patienten mit apnoeischer Oxygenierung zu erreichen. Die Zeit bis zum Sättigungsabfall unter 95% lag bei 5,29 Miunten vs. 3,49 Minuten. 87,7% der apnoeisch oxygenierten Patienten hatten nach 6 Minuten eine SpO2 von größer als 95% im Vergleich zu lediglich 4,4% in der Kontrollgruppe.

Trotz einer ausreichender Präoxygenierung erhielt jeder Teilnehmer dieser Studien ausreichend Zeit für einen Sättigungsabfall während der Apnoephase, was einen merklichen Unterschied in den SpO2-Werten zwischen den Gruppen zur Folge hatte. Dies steht in direktem Gegensatz zur ENDOA Studie, welche in einer sehr gut organisierten Notaufnahme durchgeführt wurde mit einer stabilen Präoxygenierungsstrategie und einer hohen technisch-manuellen Kompetenz. Dies hatte zur Folge, dass den Patienten durch die zügige Intubation nur sehr wenig Zeit für einen Sättigungsabfall gegeben wurde. Der Großteil der Patienten war bereits nach 60 Sekunden erfolgreich intubiert, 80% nach 80 Sekunden, 90% nach 100 Sekunden und nach spätestens 195 Sekunden waren 100% der Patienten intubiert. Für keinen der Patienten wurden die 3,49 Minuten ausgeschöpft, welche die Kontrollgruppe bei Ramachandran et al benötigte um eine SpO2 von weniger als 95% zu erreichen. Da es sich hierbei um eine praktisch ausgerichtete Studie an kranken Patienten einer Notaufnahme handelte, und es unrealistisch und unethisch ist Patienten so lange apnoeisch zu lassen bis die SpO2 unter 95% fallen würde, ist es eigentlich unmöglich mit dieser Studie einen Vorteil in Hinblick auf eine Verlängerung der sicheren Apnoezeit oder auf eine Verringerung der Anzahl schwerer Sättigungsabfälle, welche generell bei nur sehr wenigen Patienten auftraten, aufzuzeigen.

In erster Linie gibt es einen Widerspruch zwischem dem was wir mit einem statistisch negativen Versuch assoziieren und dem was diese Untersuchung in Wirklichkeit widerlegen kann. Die Frage auf welche wir hoffen eine Antwort zu finden lautet: „Ist apnoeische Oxygenierung im Rahmen einer RSI in einer Notaufnahme in der Lage die Häufigkeit eines klinisch relevanten Sättigungsabfalls und damit die Periintubationskomplikationen und den Tod zu verringern?“ Worauf die Autoren ihre Studie aber auslegten, ist einen Unterschied in der niedrigsten, durchschnittlichen Sauerstoffsättigung aufzuzeigen. Auf den ersten Blick mag das ein schlüssiger Endpunkt sein, aber tatsächlich verfehlt man damit die Chance sich mit der klinisch wirklich bedeutsamen Frage zu befassen.

Die Sinnhaftigkeit, die niedrigste, durchschnittliche Sauerstoffsättigung als Endpunkt zu wählen, haben wir bereits in einem vorangegangenen Beitrag diskutiert; hier nur in Kürze: Hierzu fehlen sowohl die statistische als auch die klinische Aussagekraft und somit kommt eine Studie mit nicht ausreichender Teststärke heraus, um den Effekt der Behandlung in Hinblick auf klinisch wichtige Kennwerte beurteilen zu können. Im Falle der ENDOA Studie war bei derart wenigen Patienten ein klinisch relevanter Sättigungsabfall zu beobachten (nur 16% hatten eine SpO2 von <90% und 3,5% eine SpO2 von <80%), dass es unmöglich ist irgendeinen potentiellen Nutzen der apnoeischen Oxygenierung aufzuzeigen.

Sowohl die FELLOW Studie, als auch die PREOXYFLOW Studie, welche die apnoeische Oxygenierung während einer RSI im Rahmen einer Intensivstation untersuchten, verwendeten ebenfalls die niedrigste SpO2 als primären Endpunkt [7,8]. Und wie ENDOA konnten beiden Studien keinen Unterschied feststellen. Aber im Gegensatz zu ENDOA war es beiden Studien möglich klinisch bedeutsame Endpunkte in ausreichender Größenordnung zu beobachten, um den potentiellen Nutzen der apnoeischen Oxygenierung darlegen zu können. Die FELLOW Studie berichtet von einer absoluten Differenz von 9,2% bei den Patienten mit schwerem Sättigungsabfall (definiert als eine SpO2 von <80%), einem 2,8%igen Unterschied bzgl. Herzkreislaufstillstand während der Intubation und einem 14,2%igen Unterschied bzgl. Krankenhausmortalität (Anmerkung: Pro apnoeische Oxygenerierung). Vergleichbar berichtet die PREOXYFLOW Studie von einem 8,5%igen Anstieg bzgl. schwerer Komplikationen (definiert als ein Sättigungsabfall auf eine SpO2 <80% oder ein kardiovaskulärer Kollaps), einen 1,8%igen Unterschied bzgl. Herzkreislaufstillstand während der Intubation und einen 6,7%igen Unterschied bzgl. Mortalität nach 28 Tagen (Anmerkung: Pro apnoeische Oxygeneriung). Keiner dieser Unterschiede war statistisch signifikant, was u.a. daran liegen könnte, dass die apnoeische Oxygenierung wahrscheinlich keinen Vorteil gegenüber normaler, standardisierter Präoxygenierung bietet. Die andere Möglichkeit ist, dass die Studien bedingt durch eine missverstandene Teststärkenberechnung auf Basis einer klinisch fragwürdigen Variablen nicht dafür ausgelegt waren einen Unterschied in alternativen Endpunkten aufzeigen zu können.

Wenn auch nicht mit absoluter Endgültigkeit, so konnte die ENDOA Studie doch an einem unausgelesenem Patientengut einer Notaufnahme zeigen, dass der Zusatznutzen der apnoeischen Oxygenierung bei Anwendung adäquater Präoxygenierungsstrategien im Rahmen eines gut funktionierenden Systems minimal ist. Nur wenden wir die apnoeische Oxygenierung nicht für ein unausgelesenes Patientengut an. Wenn man uns die erfolgreiche Intubation mit minimalen Verzögerungen für all unsere Patienten garantierten könnte, würde sich der Großteil unserer Vorbereitungen als überflüssig erweisen. Wie die meisten anderen Dinge unserer vorausschauenden Planung, ist auch die apnoeische Oxygenierung im universellen Kontext des seltenen Falls der unerwarteten Schwierigkeit zu verstehen. Und weil der Nutzen für diese Patienten nicht bekannt ist, kann eine Studie mit mangelnder Teststärke, in der so wenig Patienten den gefragten Endpunkt erreicht haben, nicht den potentiellen Benefit der apnoeischen Oxygenierung widerlegen. Hierfür ist eine, statistisch betrachtet, deutlich größere Anstrengung von Nöten.

Weitere (FOAM)-Beiträge zu diesem Thema:

• 5 Minute Airway: ENDAO Trial and Interview with Nick Caputo
• Ken Milne von The Sceptics‘ Guide to EM: SGEM#186: Apneic and the O, O, O2 for Rapid Sequence Intubation
• Ryan Radecki von EM Literature of Note: More Futility – Apneic Oxygenation?
• Scott Weingart von EMCrit: Podcast 206 – ApOx, ENDAO, & PreOx Update
• Simon Carley vom St. Emlyn’s Blog: JC – Apnoeic Oxygenation (Again)
• Zusammen mit der ENDOA Studie veröffentliches Editorial von John Sakles

Literatur:

1. Oliveira j e silva L, Cabrera D, Barrionuevo P, et al. Effectiveness of Apneic Oxygenation During Intubation: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Emerg Med. 2017 Jul 13. pii: S0196-0644(17)30582-6. PMID 28712606
2. Caputo N, Azan B, Domingues R, et al. EmergeNcy Department use of Apneic Oxygenation versus usual care during rapid sequence intubation: A randomized controlled trial (The ENDAO Trial). Acad Emerg Med. 2017. [Epub ahead of print]. PMID 28791755
3. Frumin MJ, Epstein RM, Cohen G. Apneic oxygenation in man. Anesthesiology. 1959;20:789-98. PMID 13825447
4. Patel A, Nouraei SA. Transnasal Humidified Rapid-Insufflation Ventilatory Exchange (THRIVE): a physiological method of increasing apnoea time in patients with difficult airways. Anaesthesia. 2015;70(3):323-9. PMID 25388828
5. Taha SK, Siddik-Sayyid SM, El-Khatib MF, et al. Nasopharyngeal oxygen insufflation following pre-oxygenation using the four deep breath technique. Anaesthesia. 2006;61:427-430. PMID 16674614
6. Ramachandran SK, Cosnowski A, Shanks A, et al. Apneic oxygenation during prolonged laryngoscopy in obese patients: a randomized, controlled trial of nasal oxygen administration. J Clin Anesth. 2010;22:164-168. PMID 20400000
7. Semler MW, Janz DR, Lentz RJ, et al. Randomized Trial of Apneic Oxygenation during Endotracheal Intubation of the Critically Ill. Am J Respir Crit Care Med. 2016;193(3):273-80. PMID 26426458
8. Vourc’h M, Asfar P, Volteau C, et al. High-flow nasal cannula oxygen during endotracheal intubation in hypoxemic patients: a randomized controlled clinical trial. Intensive Care Med. 2015;41(9):1538-48. PMID 25869405